动物供应人体器官：“邪路”中或有黎明？
图片来源：pixabay
这是赛先生2017科普创作协同行动的第2篇文章。
撰文：唐骋
如果你家的车有个零件出问题了怎么办？换一个呗。那么，要是你身体的零件出问题了呢？要知道车零件好找，人的零件可是大大的供不应求呢。
虽然现在的年轻人没事就爱调侃，要卖肾买某水果手机，不过你可得知道，器官不是你想卖，想卖就能卖的。年纪太大的不行，太小的也不行，有传染病的不行，身子骨弱的也不行，就算你身强体壮样样都好，还得通过配型找到对你器官不发生免疫排斥的接受对象。更何况，像肾脏之类有备份的器官还好说，要遇到像心脏之类独一无二的器官，真要移植起来岂不是一命抵一命，这样强行续命简直是把医生都逼成平一指（注：金庸小说《笑傲江湖》中的“杀人名医”，奉行每救一人必杀一人的原则）了。所以，科学家为人体零件的供应问题可是操碎了心。
约瑟夫·默里（joseph edward murray），器官移植之父，他对排斥反应作了深入研究，完成了人类历史上第一例肾脏移植手术，并因此分享了1990年的诺贝尔生理或医学奖。（图片来源：nobelprize.org）
于是乎，自然有人想到，猪狗牛羊之畜相比于人自然命贱一些，与其把它们的器官做成爆肚、炒腰花，拿来装配到病人身上岂不是更有价值？
这脑洞倒也不算太突破天际。毕竟历史上也曾有过把羊血输给人救命的例子[1]，血可以用得，器官理应也不在话下。在众多牲畜之中，猪是最有潜力的对象，最起码人家跟人长得差不多大，器官尺寸是配得上的。
可惜，事情并没有这么简单。
人体毕竟不比机器，数亿年的演化并没有给最近几十年才有的器官移植留下多少操作空间。可以想见，人和人之间的器官移植尚且需要满足各种烦死人的配型条件，要把动物的器官移植给人，麻烦恐怕只会更多。比如，动物器官内部有大量人体没有的蛋白质，而人体的免疫系统向来对“非我族类”不会手软，一言不合就把移植来的动物器官给干掉了；动物的体内环境与人并不完全相同，它们的器官挪到人身上，难免水土不服；动物往往都有些特殊的疾病，这些疾病对动物而言可能没什么存在感，但要是搭乘着器官来到人身上，就不能保证它们会不会突然翻脸了……
人类的很多疾病都来自于动物，比如流感来自于禽类和猪，天花来自于牛，狂犬病来自于狗等等，图中所示为迄今为止所知对人类致死性最强的埃博拉病毒，来源被认为是非洲的果蝠。将动物器官移植给人无疑会大大增加将某些动物疾病传染给人类的可能，这也是异种器官移植必须解决的问题之一。（图片来源：centers for disease control and prevention's public health image library）
不过，虽然面对这么多麻烦，大部分科学家还是老老实实地一件一件着手解决。不过这些老实科学家的工作咱们下次再说，这回先来讲讲另一拨比较取巧的科学家。他们觉得这么做下去真不知何年何月才能见分晓，于是转而脑洞一开，嘿，如果我直接让猪长出人的器官不就一举绕开了诸多麻烦了吗？
听起来似乎很有道理，不过这究竟要怎么做呢？这里就要介绍一种很“邪门”的技术，叫做“嵌合体”。
大家知道，所有哺乳动物都是由一个叫做“受精卵”的细胞发育来的。显然，大家都是多细胞动物，一个细胞是不可能构成生物体的，所以发育的第一步，就是受精卵不断分裂，一个变两个，两个变四个……一开始，这些细胞不会急着变成神经肌肉骨骼之类具体的细胞或组织，只是一股脑儿地复制、复制再复制，毕竟有了一定的数量才能图进一步的发展嘛。所以，在胚胎发育较早的一段时间里，一个胚胎当中绝大多数细胞都是一模一样的，我们把这些细胞叫做“胚胎干细胞”。
想想看，一大团个个都一样的细胞，也没有形成什么结构，这期间的胚胎主体差不多就相当于是一个饭团，一个个胚胎干细胞就像是饭团里的米粒。那么，如果我把两个饭团混到一起，捏一捏，会变成什么呢？嗯，它们会被揉成一个大一些的饭团。早期的胚胎也有这样的特点，如果把两个早期胚胎，或者说两团胚胎干细胞放到一块捏捏，它们也有可能融合成一个胚胎。当然，如果这个过程反过来，一个胚胎不知怎的被“吧唧”掰成了两半，那就会变成两个胚胎，这也是同卵双胞胎的形成原因。
由此，如果我们在实验室里人为把两团来自不同动物的胚胎干细胞也这么捏捏，理论上就可以制造出不同动物的嵌合体了。（现实中嵌合体技术比这个要复杂很多，不过基本原理差不多就是这样。）
虽说在许多人的眼中，天下老鼠一个样，都能引起某些人士一样的尖叫。不过实际上，老鼠也有不同的种类，比如大鼠和小鼠是两种不同的动物，差别大致相当于人和黑猩猩。在本世纪初，就有科学家把大鼠和小鼠的胚胎揉到一块，制造出了“大小鼠”，他们希望可以在这种“大小鼠”身上找到完全来自于小鼠或大鼠细胞的脏器，从而给器官移植开一扇方便法门。
不知道“大小鼠”在大鼠或小鼠眼中是啥样的，也许像《猩球黎明》中有文明的猩猩那样？不过其实在人类看来，“大小鼠”的外貌要么和大鼠一模一样，要么和小鼠一模一样，只有借助于特殊的检测手段才能发现它们异种嵌合的特征。
《猩球黎明》海报（图片来源：flickr）
不过嘛，就算是旁门左道也没那么容易走通。来自于两种动物细胞的混合，可以想见，你把两个饭团捏到一块，你能保证这个大饭团中的某一块区域的米粒完全来自之前的某个饭团吗？同样的，“大小鼠”体内分别来自小鼠和大鼠的细胞就像是混匀的红豆和绿豆，彼此弥散，可谓是你中有我、我中有你，任何一个脏器都既不完全属于小鼠，也不完全属于大鼠，如果拿来当器官供体的话，谁见了都会嫌弃。
版本，失败。
按说利用异种嵌合体创造器官的想法到这里也就山穷水尽了，不过嘛，世界上本没有路，走的人多了也就有了路。几年前，愣是有一帮科学家在这本来就有点歪的科技树上开辟出了一条邪路。他们想着，既然大鼠和小鼠的细胞会不可避免地混在一起，那么假如大鼠的胚胎来自于某种先天就长不出某种脏器的大鼠，那么岂不就可以确保某个脏器的细胞完全来自于小鼠了么？
最后，这些研究人员成功培养出了一种天然就没有胰腺的大鼠品种，然后将这种大鼠的胚胎与正常小鼠的胚胎干细胞混合到一块变成“大小鼠”。果不其然，利用这种“妖术”倒腾出来的“大小鼠”长着完全属于小鼠的“胰腺”（虽然其大小和形状不一定跟小鼠一样）[2]。
科学家培育的没有胰腺的大鼠，一般的大鼠长着乳白色的胰腺（左图虚线部分），而这种大鼠在同样的位置则看不到胰腺（右图）。图片来自参考资料［3］
那么来自这种“大小鼠”的胰腺可以给小鼠用吗？
不能。
原来，虽然胰腺本体的细胞全部都和小鼠一模一样，但是胰腺里面还有各种血管、神经、粘膜之类的附属结构，这些结构当中依旧含有巨量的大鼠细胞。这种胰腺在小鼠体的免疫系统眼中，基本就是个念叨着“皇军托我给您带个话”的二五仔，一枪崩了没商量。
版本，失败。
科学家哪里会死心，又花了几年仔细研究。结果他们发现，虽然胰腺当中掺杂大鼠细胞太多，基本没有移植的可能性，但是深藏在胰腺当中的胰岛似乎没这么多麻烦。胰岛是胰腺当中的一小团细胞，平时的作用就是分泌胰岛素和胰高血糖素来调节动物的血糖，如果这些细胞的功能出了故障，动物就会出现诸如糖尿病之类的问题。
对呀，东边不亮西边亮，胰腺不行胰岛上嘛，虽说在现实的临床医学当中，胰岛移植不算多见（绝大多数糖尿病患者是因为其它原因，并非胰岛有问题），但好歹算个突破。于是他们把胰岛分离出来，并且利用一种叫做“流式细胞仪”的高科技仪器小心拣除了其中掺杂的少量大鼠细胞[3]。
那这样的胰岛小鼠能不能用呢？呃……能用，但是不太好用。
原来，虽说细胞都被筛过，但是毕竟大鼠和小鼠的细胞都长差不多，难免有点漏网之鱼。除此以外，在这种胰岛当中多少还残留着一些属于大鼠的非细胞成分，比如说组织外膜什么的，这些成分也很容易招来小鼠的免疫系统的干扰，这就好比警察虽然没直接击毙你，但老觉得你贼眉鼠眼不像好人，隔三差五请你去局子里喝茶，你也没法安心工作呀。所以，接受这种胰岛的小鼠必须先用上大量的免疫抑制药物，使其免疫系统消极怠工一段时间才能令这个胰岛正常工作。
嵌合体器官供体3.0版本，勉强胜利。
虽说动物实验还处在磕磕巴巴的阶段，但那厢人体实验已经在着手准备了，毕竟科学家之间也有竞争，先在这里准备齐全，万事俱备，只等动物实验取得突破的东风一来，不就抢得先机了么。
不过这事也不算太顺，比如在最近一项由美国科学家领导的研究[4]中，他们试着让小鼠和猪形成异种嵌合体，但是并没有取得成功。嗯，失败的原因肯定不是因为两者体型的差异，而是在不同物种间形成嵌合体的机制还有许多人类并不了解的地方。
不过好消息是，他们似乎成功制造出了人和猪的嵌合体。
等等，先别急着脑补猪八戒的形象。由于实验伦理和技术条件的限制，他们并没有真的制造出活的“猪人”来，确切地说，他们制造出的是混有少量人类细胞的猪胚胎，并且让这个胚胎生存了大半个月。考虑到这个阶段的胚胎还看不出个体形态，所以我们既不知道这样生出来的生物会是什么样，甚至也不知道如果让它活到出生，其体内是否还依旧有人类的细胞。考虑到小鼠和猪的嵌合体无法成功，这个“猪人嵌合体”的前景依旧还笼罩在重重迷雾之中。
科学家制作的带有人类细胞的猪胚胎，从外形看真的没有什么特殊之处。图片来自参考资料［4］
总体来说，利用动物给人体供应器官，嵌合体不失为一条“邪路”，虽说有那么一丁点希望，不过就现在而言，此路的前景尚且虚无缥缈，更何况只靠这类技术，对人畜共患病之类的问题也没什么好的解决之道。而在另一边，没那么心存侥幸的科学家也正在一步一个脚印地用另一种踏实而艰巨的技术探索着，那可就是个雄关漫道真如铁的求索故事了，就让我们留到下一篇再说吧。
参考资料：
[1] 李清晨.《心外传奇》. 北京：清华大学出版社. 第6章。
[2] kobayashi, t. et al. generation of rat pancreas in mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cellscell (2010).
[3] tomoyuki yamaguchiet al. interspecies organogenesis generates autologous functional islets. nature (2017).
[4] jun wu,et al. interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. cell (2017).
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