来源 | “药明康德”公众号
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面对神经纤维瘤病等罕见病，一线的临床医生能怎样做出快速准确的诊断？对于罕见病诊断的未来，我们又有哪些提高和改善的空间？在近日举办的“让科学引领”神经纤维瘤病公益论坛上，在上海交通大学医学院附属上海儿童医院医学中心遗传分子诊断科王剑主任的分享中，我们对这些问题有了更深入的思考。
王剑，上海交通大学医学院附属上海儿童医院医学中心遗传分子诊断科主任、罕见病诊治中心副主任。去年，国家儿童医学中心（上海）、上海儿童医学中心神经纤维瘤病专病多学科联合门诊正式启动，以期通过遗传科、内分泌科、神经内科、骨科、皮肤科、血液肿瘤科等科室的合作，改善神经纤维瘤病的诊疗。
以下为实录全文：
问：今天非常高兴跟王老师聊有关神经纤维瘤病方面的一些基本的知识。我的第一个问题是，目前神经纤维瘤病诊断的标准是什么，主要使用哪些技术手段，1型和2型在诊断上有没有一些区别？
王剑：您这个问题问得非常好。当我们在研究、诊治一个疾病时，肯定要先了解这个疾病的诊断标准、临床表现、确诊方法是什么。神经纤维瘤病相对于其它罕见病，临床诊断上还是相对比较容易一点，因为它各方面的临床表征有一定特征性。
其实早在没有基因诊断的时代，临床上就已经有相应的诊断标准，现在也一直在沿用，最早的是nih这些大型国际组织牵头订立的一些标准。nih标准大致设定了7个条件：皮肤上面比较明显的牛奶咖啡斑，达到了6个以上，或者一个的直径达到多少；腋窝或腹股沟雀斑；两种以上神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤；视神经胶质瘤；虹膜错构瘤；骨骼的病灶和家族史。这7条里面，达到2条或以上，基本上能够从临床诊断。
临床实践发现，现在的患儿诊断越来越早。很多家长一看到孩子身上有咖啡斑，马上就会警觉，到医院皮肤科就诊。皮肤科再仔细观察全身，腋窝下面是不是有雀斑，咖啡斑的形状、数量，会有一个大致的诊断。还有一部分病人，可能会有性早熟或身高方面的问题，是来内分泌科看生长发育的。内分泌检查发现身上有咖啡斑，然后去基因检测。
其实，大多数病人，特别是在青少年儿童时期，（症状）还是比较轻的，最早就是一个牛奶咖啡斑。有少部分病人，是比较严重的，出现了严重的骨骼问题、视力下降、癫痫。我们最终诊断，可能需要基因检测。以前没有高通量测序，只能用一代测序。因为这个基因特别大，成本也非常高，要一个个基因，一个个外显子扩增，看有没有突变、缺失。所以基因诊断相对开展得没有那么普及。这几年，随着高通量测序技术越来越成熟，价格越来越便宜，基因诊断越来越多。而且跟皮肤牛奶咖啡斑相关的基因总共没有几个，比较经典，其他都是比较罕见的。我们统计了一下，临床怀疑这个病，做基因检测，大概有90%多的阳性率。也有一些基因突变类型比较特殊的，没有找到突变。我们用二代测序（ngs）的方法去分析，有些是外显子水平的缺失，或者是大片缺失。现在ngs建库如果做的非常好，这时可以分析这种外显子水平的缺失，又可以诊断一部分病人。还有一些，可能有体细胞突变的情况，或者是特殊的变异。比如突变的位置是在内含子区，或者在调控区。国内有些实验室是做rna-seq，也发现了部分突变。整体来讲，现在诊断的阳性率是越来越高，诊断的年龄是越来越早。
神经纤维瘤病是有1型和2型。从临床上还是比较好区分的，1型的症状是有比较明显的咖啡斑，2型主要是听力视力方面的疾病，基本上都是在五官科来看。另外两个亚型的病例数量方面，还是差别比较大的。大部分都是1型的，少数是2型。2型基本上集中在几个做听神经瘤比较专业的一些医院。问：当患者确诊的时候，他们是怎样的反应？他们之前对这种疾病的认识是什么？
王剑：来诊断的病人分两种极端。大部分病人第一次听说这个病，什么都不了解。但有些病人在来之前，已经在当地已经就诊过，医生告诉他怀疑是神经纤维瘤病，这个时候他会高度紧张。因为他有了初步诊断以后，会在网上查各种信息，了解这是什么病。而网上的或者文献上的病例，其实都是经典的、严重的病例，有些照片比较恐怖，所以他有极度的恐慌感。所以我觉得，非常有必要做一些科普。这个病大部分的患者，症状还是相对比较轻的，很少有影响智力方面。很多成年期的病人，都是正常的生活、工作，结婚生子。少数患者可能比较严重，病变组织可能会出现在各个部位。患者诊断这个病以后，做一些必要的遗传咨询，讲解将来的一些情况，是非常有必要的。我们一般会科学地告诉他，不同的年龄阶段应该注意的一些情况，应该定期到什么科室的什么专业医生这里做检查。这样他心情会舒畅好多，不然光自己看网络的信息，他可能会接受不了。问：轻症和重症有没有一个固定的比例？另外随着年龄的增长，这个疾病有没有恶化的趋势，有没有更好的干预方法？
王剑：目前这个病还没有彻底治愈的药物。基本上还是针对不同症状，对症处理。我们接触的病人里面，有一些已经影响了视神经的，会叫他定期去眼科做检查。视力下降特别快的话，可能要推荐去血液肿瘤科，安排化疗这种治疗模式。总体来说，有针对性的靶向药目前还是不是很多。有些患者骨骼系统会严重病变，那可能请骨科医生来会诊，有些部位可以做手术，不做手术会更加严重。我们会给他有建议，来权衡。毕竟这种疾病不像其他骨骼疾病，还会不断病变，有些做了手术也不一定会有很好的效果。还有些肿瘤长得严重，会到整形外科做些手术，但需要系统评估。毕竟不是每一个病人都会发展到严重的状态。在没有症状出来之前，我们会告诉病人会有哪些症状，好有个预警。一旦发现有苗头，就要做一些密切的观察，早监测、早处理。问：神经纤维瘤病是一种常染色体显性的基因遗传病。这类患者后代患病比例比较高。现在的技术手段，如产前诊断，产前筛查，能不能帮助他们生出一个健康的后代？
王剑：这个病是一个典型的单基因疾病。不过在我们的几百个阳性病人里面，大概一半多是父母正常，子代发生基因突变。nf1基因很大，基因突变概率也比较高。也有小部分，父母有这个疾病，但到了结婚生子的年龄，也还是属于轻症病人。症状严重的患者，到了成年期结婚的比较少一点。所以其实很多都是新发的突变。患者要结婚生子，有50%的可能性传给下一代。好在现在这几年，产前诊断、辅助生殖，发展非常快。很多有基因突变的患者在生二胎时，一般推荐他们两种方式。一种是自然怀孕，十几周时做产前诊断。如果没有突变，就继续妊娠。还有些家庭觉得50%的概率太高了，会选择三代试管婴儿。受精卵如果没有突变，就放到母亲子宫里，继续发育。以前因为对这个病不了解，基因诊断也不普及，会出现孩子接连患病的情况。这几年，随着产前诊断的普及，第一胎如果是患儿，第二胎最起码可以把这个病排除。问：看来技术手段还是能保障患者生下健康的宝宝。接下来，我们从神经纤维瘤病过渡到罕见病方向。我们知道，神经纤维瘤病也是一种罕见病，中国有50多万的患者群体。中国的罕见病群体更是有千万之众。罕见病种类多，病因复杂，国内的医生对这一类疾病有没有很好的认识？
王剑：尽管神经纤维瘤病是罕见病，但在罕见病里头还是比较常见。对基层医院，或者一级、二级医院来说，医生对这个病的了解可能少一点。从学会组织来说，对这个病的专家共识、指南、中国诊治经验，还需要一些临床专家牵头、撰写、发表共识。从医生角度，我们需要更多对疾病的知识普及。前面我说可能家长到网上搜，跳出来都是最最严重的症状，其实很多医生对这种病的了解，也是停留在最严重的症状。因为他们掌握的病例都来自书本，是比较经典、严重的病例。所以他们感觉这种病都是严重的病。所以我觉得，第一专家需要形成专家共识；第二，中国的普通医生需要知识普及，做宣传再教育，把疾病纳入重新认识普及的列表当中；第三，患者需要有患者组织，患者组织可以解决一些常规问题，出了情况再到医生那里；第四，需要有定点的专科医生、专科门诊，分布在全国各地。
因为罕见病有几千种，李定国教授一直说，会看罕见病的医生，比罕见病还要少。对每个病都比较了解的，基本上没有。所以我们一直推荐，每个医院，每个科室，每个专家，可以主攻某几个罕见病，然后把这些专家名字列出来。术业有专攻，一个人的精力比较有限，那么多种罕见病，不可能每个医生都把几百几千种都掌握的很好。有那么几种罕见病，是他的专业，他能够专门做系统的研究，已经非常了不起了。问：以您所在的上海儿童医学中心为例，国内有没有跟其他的医学机构、医疗中心发起一些联合治疗、相互协作呢？
王剑：上海儿童医学中心由世界健康基金会（project hope）合作共建，从成立之初就有比较密切的国际交流。这边大部分医生、科研人员，都去过美国、新加坡、以色列以及中国香港学习。我们做分子遗传这块，和美国波士顿儿童医院有密切合作。我们实验室的几个骨干都在波士顿儿童医院学习过一到两年，临床医生也有很多在那边学习过。我们和国外的交流还是比较密切的。我去美国学习时，所在的基因诊断分子实验室有一位david miller教授，他牵头撰写了美国的1型神经纤维瘤病的健康护理指南，因此我们对这种疾病的了解比较多一点。早在2010、11年开始，我们就会请他们进行会诊，或者对两边不同人种的病例情况做比较。现在看下来，除了极个别病例的症状，这种疾病无论是临床表型还是基因突变，在不同种族之间的差异都不是很大，所以美国的经验基本上可以用到中国来。总的来说，通过这些相互协作，我们对神经纤维瘤病的认识进展、最佳治疗方案等都相对比较熟悉。问：您前面也说到，罕见病的种类非常多，但单个疾病发病比例不是很高。由此，我们需要建立患者联盟，还有专家联盟。在这方面，国内做得怎么样？
王剑：前面也说到，神经纤维瘤病在罕见病里面相对常见，因此患者组织在所有罕见病组织中也相对比较成熟，规模较大，中国的患者组织整体来说运行得比较好。像我接触的一些做神经纤维瘤病患者组织的人，有的本身是患者，或者他们的孩子是患者。整体我觉得，中国的罕见病患者组织运行得比较好。只是很多患儿和患者可能不知道有这样的组织。需要我们医生告诉他们。一般门诊诊断的新病人，我会推荐他们去关注一些神经纤维瘤病患者组织的公众号。这些患者组织帮助新患者解答了很多问题。相比之下，我们现在欠缺的是医生组织。因为这种疾病牵涉到的系统比较多，可能需要不同的医生来参与。从皮肤科，到内分泌代谢科，再到眼科、骨科、神经科医生，还包括血液肿瘤科医生。我觉得可以从小范围开始，比如我知道这个病到了哪个阶段、出现什么症状，应该去哪个医院看哪个专科医生。好在，这样的医生组织也在一点点形成。问：构建专家库非常重要。那么，我们国内有没有像神经纤维瘤病这样的罕见病数据库？它对了解这类疾病有哪些帮助？
王剑：目前国内大的罕见病数据库，还在起步阶段。尽管这几年诊断病例越来越多，基本上都是单中心的数据，而且早期没有电子化，现在如果要追溯病例，需要翻纸质病例，数据不够齐全。我相信过几年，这个系统会做得越来越大，越来越成熟。有了数据库以后，我们可以更好地了解，到底中国人群里面，哪些罕见病是比较高发的，症状到底是什么情况。有了这些数据摸底，对后面的诊治、科研方向，都有更好的指导。问：很多罕见病的早诊早治对预后和疾病控制有很大帮助，您理想中罕见病，包括神经纤维瘤病的早诊早治是什么样的？目前在哪些方面有较大的改善空间？
王剑：罕见病确实有诊断比较困难的情况，另外可能治疗也没有什么手段。这几年随着基因检测的普及，诊断已经大大改善。但还是有很多患者，从最初发病到最后诊断，经历了很多波折。所以我认为，每个地区还是要成立一些集中诊治的定点医院、门诊，有相应的医生。另一方面，因为罕见病大部分和基因有关，是基因突变导致的，我们需要普及遗传学诊断，应用起来更加方便。除了技术普及，也有解读基因检测报告的问题。解读如果做得不好的话，会对患者造成二次伤害。这需要遗传咨询师作为医生和患者之间的桥梁，以免因为解读做得不好，对患者造成二次伤害。所以在我看来，理想情况是每个地区都有一个知名的定点罕见病医院、门诊，医生经过筛查后，如果有必要做基因诊断，可以推荐到专门的第三方实验室或某个医院的基因诊断实验室去做遗传检测。另外，报告的解读、基因检测分析，我们需要一级级上来的会诊体系，这是多学科的。遇到一些模棱两可的变异，可以有畅通的渠道交给对这个基因比较了解的专家手里重分析，拍板到底是不是这个疾病。问：最后一个问题。在中国，罕见病是一个庞大的群体，给很多家庭带来痛苦。科学家、医生以及患者，怎样相互协作，更好地联合起来，促进我们对罕见病的认识，推动药物的问世？
王剑：罕见病的整个诊治体系，确实是牵涉到方方面面的很多人员。首先从诊断角度，前面说到，牵涉到很多专业。临床上，需要组织多学科联合（mdt）门诊。对于神经纤维瘤病是这样，哪怕对于其他病往往也是非常有需要的。另外一个，有些需要生育二胎的，需要产前诊断的医生、胎儿科的医生，做生殖的医生，系统地对每一个家庭做一个评估。这些是临床层面。基因诊断明确之后，往往还可能需要遗传咨询师来做遗传咨询。因为家属直接拿到一个基因检测报告后，如果一下子不是很理解，他们可能想得很多，要么不重视，要么太重视。这时候需要有遗传咨询师，在医生和患者之间有一个桥梁，帮助解答这个病大致是什么疾病、大致严重程度是怎么样、应该注意什么情况、到什么专科医生那边去就诊，还有指导将来的生育，等等。所以前面讲的遗传咨询师确实非常重要，他们需要了解医学知识，有遗传学知识，还要具备人文知识，因为罕见病往往很痛苦，患者常常需要安慰、心理缓解和疏解。再往下，如果说五年前、十年前是诊断困难，那么现在诊断不那么费劲了，重心往治疗方面走。临床上，我们往往在诊断后遇到患者问：“医生，这个病有药治吗？”实际情况是大部分没有药，这是我们目前最最头疼的问题。而治疗就需要依赖于搞研究的，特别是基础研究的，还有医药公司来重视这种疾病。作为医生，我需要把医院里的病例报道出来，目的是让研究者知道，这些病在临床的发病情况、有什么症状、是什么基因导致的、基因突变位点在哪里、突变有没有规律性。报道得越多，才会让做基础研究的专家感兴趣，最后形成一个循环：在实验室里面得到一些好的结果，反过来需要到临床上做临床试验，这时候我们通过一些患者组织、医生组织，集中起来招募患者，看看新药有没有效果，不断反馈。所以罕见病诊治是一个循环，不断地从临床到基础研究，再从基础研究到临床，形成多方合力，最终把疾病诊断清楚，把机理搞清楚，有越来越多的治疗手段，达到精准诊断、精准治疗的目的。注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
