在2019中国肿瘤免疫治疗会议上，这些专家讲了什么
国内外肿瘤免疫领域顶尖学者6月底相聚在天津
撰文 | 叶水送、王承志
●●●
2019年6月29日至30日，来自中外肿瘤免疫领域的专家学者就肿瘤免疫最新进展、联合疗法、耐药机制、临床开发以及监管策略等话题，展开了为期两天的讨论。
此次会议由中国食品药品国际交流中心（ccfdie）主办，由国家药监局药品评审中心（cde）、美国华裔血液及肿瘤专家学会（cahon）以及清华大学医学院联合协办，为加强国内外肿瘤免疫治疗领域的专业知识交流、经验分享、推进肿瘤免疫治疗和相关产品的研发，发挥了积极的作用。
会议现场概况，图片来自叶水送
会议汇聚了国内外众多肿瘤免疫学领域科学家、监管专家、医生以及生物制药界专家，如有来自耶鲁大学著名华人学者陈列平、斯坦福大学医学院教授ronald levy、安斯泰来首席执行官安川健司，以及耶鲁大学医学肿瘤学主任roy herbst等数十名肿瘤免疫领域的专家和学者以及600余名来自医药行业的参会者。
会议共设置基础免疫与肿瘤免疫、肿瘤免疫治疗热点话题：免疫耐药和联合疗法、肿瘤免疫新型疗法、生物制药界视角-研发者说、检查点抑制剂和细胞疗法临床治疗进展以及监管考量等7个主题。
肿瘤免疫领域，大咖如是说
陈列平教授，图片来自hms.harvard.edu
陈列平教授发现了b7-h1（pd-l1）分子以及b7-h1/pd-1通路在肿瘤免疫逃逸中的作用。
在本次报告中，陈列平首先介绍了抗癌免疫治疗的传统方法：“增强”的免疫治疗，包括细胞因子治疗、治疗性疫苗、抗ctla-4抗体，以及以car-t为代表的细胞疗法。但这些方法在多种适应症应用中失败了，包括难以耐受的毒性和较低的疗效。陈列平教授认为，“免疫检查点”是个误导性的概念，因为没有证据表明b7/ctla-4通路会导致肿瘤免疫缺陷。相反，这是控制自身耐药的必须通路。为此，陈列平教授提出了“免疫正常化”观点，即将肿瘤微环境（tme）调整为正常状态来抑制肿瘤。在报告中，陈教授还介绍了其课题组在寻找免疫正常化因子（immune normalizers）的进展，以及开展的临床研究。
ronald levy教授，图片来自stanfordhealthcare.org
来自斯坦福大学的医学教授ronald levy在世界上首先使用单克隆抗体治疗癌症，他的研究表明可以为每个淋巴瘤患者定制个性化抗体。他参与研发的利妥昔单抗是首个上市的用于治疗癌症的单克隆抗体，这个药物改变了癌症治疗的传统模式。
在本次报告中，levy教授介绍了他的团队最近的研究成果：原位治疗性疫苗。这种治疗方法将免疫增强抗体直接注射入肿瘤以激活局部免疫系统，并能在全身对抗肿瘤。通过系统性地筛选免疫增强剂，levy的团队发现非甲基化的cpg寡核苷酸能够激活tlr9，在联合抗ox40抗体的条件下，对肿瘤原位注射能够引起全身免疫反应。在肿瘤小鼠模型中，这种方法能彻底治愈多种肿瘤。
安川健司博士，图片来自endpts.com
来自日本的安斯泰来集团（astellas pharma inc.）社长、首席执行官安川健司（kenji yasukawa）博士，从一位ceo的视角对肿瘤治疗和肿瘤药物研发的模式转变提出了自己的见解。安川健司认为癌症治疗的第一个新浪潮是以利妥昔单抗和赫赛汀单抗为代表的靶向治疗。但靶向治疗面临很多挑战，特别是单一通路阻断带来的旁路激活使得肿瘤很快对靶向的通路耐药，因此这使得多靶点治疗成为新的治疗机会，肿瘤治疗的下一个浪潮将是免疫治疗。尽管目前肿瘤免疫治疗仍只有对20%的病人有响应，这提示如何将“冷肿瘤”（对治疗没有响应）变“热”（对免疫治疗有相应），是当前肿瘤免疫治疗研发的重大挑战。
安川健司还指出，通过推动新型免疫疗法和组合用药的有效开发，综合富集生物标记、篮子试验、真实世界研究等多种形式，建立多药平台临床试验，将提高免疫治疗药物的研发效率。
肿瘤免疫治疗，有哪些最新进展
这一环节主要是由来自中外著名学府的学者探讨肿瘤免疫领域的最新进展。来自华盛顿大学医学院罗伯特·施赖伯（robert schreiber）教授是个体化癌症疫苗疗法的开路先锋之一，此次会议他以“癌症免疫编辑和癌症免疫的分子细胞生物学”为题进行了演讲，从肿瘤免疫的逃逸、编辑以及平衡（escape, editing, equilibrium, 3e）汇报了这一领域的最新进展。
密歇根大学医学院教授邹伟平汇报的题目为“肿瘤铁死亡和免疫疗法”。其主要研究肿瘤微环境，从而了解肿瘤免疫应答的基因、表观遗传和代谢性质，肿瘤细胞同人类免疫系统之间的相互作用，促进肿瘤免疫抑制网络的产生，进而引起肿瘤进展以及治疗耐受。此次报告他以铁死亡为例，指出肿瘤微环境的变化对免疫治疗的影响，铁死亡是一种免疫疗法诱导肿瘤细胞死亡的新机制，与免疫应答相关，靶向铁死亡通路可改善免疫疗法的疗效。效应t细胞可通过ifnγ信号通路以及脂质ros，调节肿瘤细胞的铁死亡。
有关肿瘤免疫治疗耐药和联合疗法，来自加州大学洛杉矶分校分子和医学药理学教授、美国癌症研究协会（aacr）候任主席antoni ribas博士主要讲了在肿瘤治疗过程中存在耐药性，tlr 9激动剂、溶瘤病毒联合抗体keytruda，在黑色素治疗过程中能有效提高pd-1抗体的效率。
在肿瘤免疫新疗法研讨环节中，加州大学旧金山分校教授劳伦斯·方讨论了基于免疫检查点抑制耐药性的方法，他主要讨论了腺苷a2a对免疫治疗的负作用，通过腺苷抑制剂，可提升抗pd-1药物的治疗效果。
来自哈佛医学院的教授david reardon则从癌症免疫疗法的个性化治疗——新抗原疫苗接种来进行分享，他介绍了胶质母细胞瘤个性化新抗原癌症疫苗neovax的最新进展。neovax疫苗可诱导特异性t细胞应答，并改变颅内肿瘤的免疫微环境，使其从“冷肿瘤”变成免疫活性的“热肿瘤”。来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心内科/皮肤科副主治医师邓亮则主要介绍了下一代的溶瘤病毒对肿瘤免疫治疗的影响。
肿瘤免疫治疗药物临床如何开发
肿瘤免疫临床开发环节，主要嘉宾的合影
来自广东省人民医院终身主任吴一龙教授系统总结了ctla-4失败的临床经验，他认为ctla-4在肺癌中的疗效有限。尽管如此，他认为免疫治疗向晚期肺癌一线治疗不断推进，联合治疗不断出现，免疫治疗从早期、局部晚期以及晚期全线覆盖。最后，他对免疫治疗的国内最新的临床开发进行了展望，如双特异性抗体、改善肿瘤微环境、让“冷肿瘤”细胞变成“热肿瘤”、克服免疫检查点耐受等。
天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科巴一主任主要回顾了中国肝癌免疫治疗进展，她认为免疫治疗在晚期肝癌治疗中已经取得了一些突破，中国的肝癌数据同国外存在差异，需要有中国人群的创新研究。免疫治疗初步研究效果显著，未来免疫治疗将是肝癌治疗的发展方向。中山大学肿瘤防治中心黄岩主任则分享了晚期鼻咽癌的免疫治疗进展。
首都医科大学附属北京世纪坛医院院长助理任军，回顾了肿瘤自体细胞免疫治疗在中国临床的发展历史以及细胞治疗的未来发展方向，他先后介绍了细胞治疗、肿瘤疫苗治疗、dc细胞联合抗pd-1抗体、疫苗联合pd-1抗体等疗法。解放军总医院分子免疫学研究室生物治疗病区主任韩卫东，主要介绍了双靶car-t治疗b系恶性肿瘤，传统的car-t疗法对恶性淋巴瘤的有效性已见“天花板”，但是通过双靶（cd-19或cd-22）有可能诱发t细胞产生持久的抗肿瘤活性。北京大学肿瘤医院党委书记、淋巴瘤科主任朱军则从car-t细胞治疗淋巴瘤的个人体会深入浅出地进行讲解。
在讨论环节，来自北京大学血液病研究所所长黄晓军、中国医学科学院血液病医院王建祥教授以及苏州大学教授吴德沛，分别就各自的观点发表了自己的看法。除此之外，来自耶鲁综合癌症中心罗伊·赫布斯特、约翰霍普金斯大学医学院郑雷等学者分享了肿瘤免疫药物最新的临床进展。
肿瘤免疫治疗药物如何监管
论坛监管环节，主要嘉宾合影
近年来，中国肿瘤免疫治疗快速发展，得益于中国药品监管改革，目前已有四个公司的pd-1抗体获得了上市批准，另外还有很多基于免疫检查点的临床试验正在开展。
有关细胞治疗的监管，在美国fda癌症卓越中心副主任刘克看来，“在美国，细胞治疗的每一个细节，都受到了进行严格的严管，如白细胞的分类、t细胞的扩增和转化等。而在中国，很多专家在实验室自己做，然后就给医院里的患者使用，这在美国是不允许的。”
刘克还介绍，目前在美国有三个细胞治疗药品上市，其对特定的疾病能显示很好的疗效。美国fda对细胞治疗的监管同普通的药物的监管一样，主要看有效率以及安全性，其中有效率主要是看设计的靶标、临床实验设计、试验入组规模、有效节点，而安全性主要是细胞因子释放、神经毒性等方面。在细胞治疗的药品开发中，刘克认为需要确保产生和质量的控制。
来自药审中心的韦薇就《细胞治疗产品药学研究的考虑要点》展开了演讲，她表示，细胞治疗领域发展迅速，监管部门也很关注，借鉴国际上的先进经验。“药审中心专门有一个评审小组是来评估细胞治疗产品的申报，所有的细胞治疗产品是以药品的方式来进行申报。”韦薇表示，“在细胞治疗产品的申报过程中，我们需要尊重药品的研发规律，重视沟通交流，资料完整和真实，重视申报资料的质量。”
在监管平行分会上，药审中心高晨燕对国家药监局关于细胞治疗产品的规定进行解读。有关免疫治疗的药物监管，来自欧洲药品管理局（ema）、美国华裔血液及肿瘤专家学会以及药审中心的其他专家，分别从药物的临床评价、毒理评价、cmc评价等方面进行分享。
