中国大陆首个获批免疫肿瘤治疗药物纳武利尤单抗上市
最新消息，作为中国大陆首个获批的肿瘤免疫治疗（i-o）药物，也是目前唯一获批用于肺癌治疗的程序性死亡受体1（pd-1）抑制剂，纳武利尤单抗注射液（nivolumab，商品名欧狄沃，opdivo），也就是大家耳熟能详的“o药”，已经在8月28日上市。
而就在8月中旬，这个全球首个获批的pd-1抑制剂拿下了它的第17个适应证——被美国食品药品监督管理局（fda）批准用于治疗经铂类化疗和至少一种其他疗法治疗后的转移性小细胞肺癌（sclc）。这是全球针对sclc的第一个也是唯一一个获批的i-o药物，同时也是近20年来首个针对此适应证的新疗法。
中国唯一获批肺癌适应证
o药“领跑”肿瘤免疫治疗
在中国，肺癌的发病率和死亡率均高居所有癌症之首。尽管近年来肺癌在治疗手段上不断推陈出新，但对于晚期肺癌患者，特别是鳞癌及无驱动基因突变的患者，仍以化疗为主，总体预后较差。改善治疗现状、获得长期生存是他们最迫切的需求。
2018年6月15日，基于checkmate-078iii期临床研究，纳武利尤单抗被批准用于治疗表皮生长因子受体（egfr）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（alk）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（nsclc）成人患者。广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组（ctong）主席吴一龙教授对此表示：“在全球大多数国家和地区，纳武利尤单抗已成为二线nsclc的标准治疗。纳武利尤单抗的上市毋庸置疑将成为中国癌症治疗领域的里程碑，有望填补国内免疫肿瘤治疗的市场空白，为更多中国晚期nsclc患者带来长期生存的希望。”
checkmate-078研究对象90%为中国患者，其主要终点为总生存期（os）。
图1 checkmate-078研究中纳武利尤单抗注射液组与化疗组总生存期对比
该研究结果显示，纳武利尤单抗注射液在以下五个方面优势显著：
1、os：纳武利尤单抗注射液组12.0个月，化疗组9.6个月（图1）；
2、死亡风险：与化疗组比，纳武利尤单抗注射液可降低32%的死亡风险和23%的疾病进展风险；
3、 客观缓解率：纳武利尤单抗注射液组17%，化疗组4%；
4、 中位持续缓解时间：纳武利尤单抗注射液组尚未达到，化疗组为5.3个月；
5、安全性：3/4级副作用比例，纳武利尤单抗注射液组仅为10%，化疗组47%。
研究结果证实，对于经治中国非小细胞肺癌患者，与标准治疗相比，纳武利尤单抗注射液治疗有效率更高、生存获益显著，且副作用更小。
用真实世界数据说话
o药让晚期nsclc患者5年os提高3倍
早期随机对照试验多在高度选择同质的人群中进行，但临床中却会用于更广泛的患者。pd-1抑制剂在真实世界实践中的表现究竟如何，与临床试验相比，究竟是大同小异还是有云泥之别？
图2 ca209-003研究中纳武利尤单抗注射液组总体人群的os率
journal of clinical oncology发布的ca209-003临床研究5年随访结果表明：
1、纳武利尤单抗注射液的5年生存率达16%（图2），鳞癌和非鳞癌几乎相近；
2、纳武利尤单抗注射液的中位os达到9.9个月；
3、pd-l1表达越高，生存期越长，pd-l1表达超过50%的13例患者，5年生存率达43%。
作为纳武利尤单抗注射液治疗非小细胞肺癌的首个临床试验，ca209-003研究清晰的显示出免疫治疗随访后期的“生存拖尾效应”，也是其区别于传统疗法的重要特质，即免疫治疗一旦起效，部分病友就能实现临床“治愈”，也就是说长期不复发、不进展、长期生存。
关注“中国特色”未尽需求
o药在肝癌胃癌领域蓄势待发
自2014年7月成为全球首个获得监管机构批准的pd-1抑制剂，纳武利尤单抗在其他癌种的应用也不断扩大。截至目前，已在全球超过65个国家及地区获批，涉及肺癌（非小细胞、小细胞）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种，是目前获批适应证最多的pd-1抑制剂。
在中国，除已获批的肺癌适应证以外，纳武利尤单抗还有26项临床研究项目正在进行中，覆盖包括肝癌、胃癌、食管癌等在内的多个瘤种。
尽管目前暂无pd-1抑制剂在中国大陆获批肝癌适应证。但2017年9月，opdvio通过快速审评，被美国fda批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（hcc）患者，成为首个也是目前唯一在此适应证上获fda批准的免疫肿瘤药物。
这项获批是基于一项名为checkmate-040临床试验，主要针对纳武利尤单抗注射液单臂治疗晚期肝细胞癌的i/ii期剂量递增及扩展临床试验，包括慢性病毒性肝炎患者，入组的既有未接受过索拉非尼治疗的患者（一线治疗），也有以往接受过索拉非尼治疗的患者（二线治疗），旨在评价纳武利尤单抗注射液的疗效和安全性。
根据asco2017年会上公布的结果显示：随访时间12.9个月，未接受过索拉非尼治疗的患者，使用纳武利尤单抗注射液的一年生存率达到73%，接受过索拉非尼的患者一年总生存率则达到60%（图3）。在长期获益方面，未接受过索拉非尼治疗中位os达到28.6个月，接受过索拉非尼治疗中位os为15.6个月，患者获益显著。
图3 checkmate-040研究中纳武利尤单抗注射液组索拉非尼初治和经治患者的os率
并且，在接受过索拉非尼治疗的患者当中，疗效评价为稳定（sd）的患者，中位总生存达到了16.7个月。
在肿瘤缓解的患者（疗效评价为完全缓解cr和部分缓解pr）中，缓解持续时间dor也很长，其中未接受过索拉非尼治疗的患者dor为17个月，接受过索拉非尼治疗的患者dor为16.6~19个月。
安全性方面，纳武利尤单抗注射液治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似，目前未出现新的安全警示。在ii期试验中，纳武利尤单抗注射液组的3-4级不良反应：未接受索拉非尼治疗的患者为29%，既往接受索拉非尼治疗的患者为18%。
当前的临床数据显示，在晚期肝癌中，纳武利尤单抗注射液疗效显著持续，总生存获益趋势令人鼓舞，安全性也能得到保证。值得关注的三个关键点：
1、在此次研究中，中国人在内的亚洲患者占到近50%，实验结果显示疗效和全球患者无差别；
2、无论患者是否伴有丙肝/乙肝病毒感染均能从纳武利尤单抗注射液中获益；
3、不同pd-l1表达状态的患者都能从纳武利尤单抗注射液中获益；
在美国拿下肝癌适应证之后，纳武利尤单抗还在加拿大、中国台湾、中国香港等国家和地区被批准上市。迄今为止，纳武利尤单抗仍是全球唯一一个拿下肝癌适应证的pd-1抑制剂。
而在东亚人群中高发瘤种——胃癌方面，纳武利尤单抗也已斩获了日本的“通行证”，被批准用于化疗后进展的不可切除的晚期或复发性胃癌。基于一项入组人群来自日本、韩国及中国台湾的iii期研究——attraction-2（ono-4538-12）结果：
1、在既往接受过2线或2线以上化疗的晚期胃癌或胃食管结合部癌的亚洲患者当中，纳武利尤单抗注射液单抗的客观有效率（orr）为11%，dor为9.5个月；
2、纳武利尤单抗注射液组12个月总生存率显著高于安慰剂组，两组总生存率分别为26.2%和10.9%；患者死亡风险显著降低了37%；
3、纳武利尤单抗注射液的3-4级不良反应仅为10%；
纳武利尤单抗注射液组因治疗相关不良事件所致的停药率仅为3%；安慰剂组为2%。
基于越来越多临床试验数据的结果，i-o药物逐渐被证实有望为不同瘤种的癌症患者打开通往生命希望的大门。愿在不久的将来，“滚蛋吧，肿瘤君！”这一梦想可以照进现实，更多癌症患者能自信从容地“与时光为伍”。
本文来自公众号“中国医学论坛报今日肿瘤”（cmtoncology）
