老药新用：偶然、意外与逆袭
撰文 | 丁零
责编 | winner
新冠猝然来袭后，各家药企肩负历史重任紧急应战。在各种应急战略中，药物再利用/老药新用（drug repurposing）不失为一捷径：抗病毒老药瑞德西韦和法拉匹韦等率先下场，抗痢疾药物磷酸氯喹也不甘示弱。
其实老药新用并不是什么新玩法，广为人知的伟哥（西地那非）和培健（米诺地尔）都是经典案例。20世纪80年代，伟哥最早出没江湖时，本被辉瑞寄予厚望，一心将其培养成心绞痛“杀手”，无奈其功力不足，辉瑞只能选择召回。令人费解的是，召回令发布后，参与伟哥试用的客官竟支支吾吾不愿退货，辉瑞调查后才发现，原来伟哥有让男人威武的神力。
有句调侃的话，大意是说，世上最赚钱的生意本质上无外乎“老人怕老，小孩怕傻，女人怕难看，男人怕不行，穷人怕没钱，富人怕返贫”。发现伟哥的秘密之后，辉瑞可偷着乐了，顺势而为启动了针对阳痿患者的临床实验，将这一重磅药物（blockbuster）推向市场。在造福广大男同胞的同时，辉瑞自己数钱也数到手软。
米诺地尔和伟哥的发家史惊人相似：成为生发明星前，米诺地尔最早推出是针对溃疡的，可惜疗效不理想。后来初次和公众见面是以降压药的身份，名为敏乐啶，接下来又逐渐被发现有生发奇效，最终才迎来了培健的面世。
除此之外，有着“神药”盛誉的阿司匹林、肉毒杆菌保妥适等，也是老药新用的顶级玩家。阿司匹林就不用说了，相传在公元前400年，古希腊神医希波克拉底就曾经利用柳树皮帮助消除疼痛。直到19世纪德国研究人员才从柳树皮中提取水杨苷，经德国拜耳制药公司的研究者对相关的水杨酸分子进行化学修饰，最终将其命名为“阿司匹林”，可以广泛用于止痛、消肿、降温等，之后又被陆续发现有预防心肌梗死、癌症，治疗血栓、痛经、类风湿性关节炎等功效。
保妥适同样风光无限，一举拿下冻龄、治疗下肢痉挛、偏头疼和尿失禁等多个殊荣。诺贝尔生理或医学奖得主屠呦呦先生发现的青蒿素，也潜力无限，除治疗疟疾外，在动物实验中也解锁了抗哮喘、败血症、关节炎等新功能。
相比开发全新药，老药新用亮点不少。有关药物研发，业内人士有个自嘲的说法，叫作“三个十”，也就是说，一款新药上市大概需要10年时间，投入约10个亿，但成功率只有10%。对抗癌药来说，形势更为惨淡，成功率只有区区5%左右[1]。因此，这几年老药新用的概念在抗癌药板块引发了不少热议。
老药新用打法不同，不但省时（6年）省钱（3亿）[2]，成功率还高（25%）[3]，听起来是不是既廉价又不失创新？在下结论前，我们先调出几个抗癌药案例，用事实说话。
机缘巧合的发现
双硫仑（disulfiram）是一种历史悠久的解酒药，1949年获批上市，70年安全保障。酗酒者服用双硫仑后再喝酒，会引发诸如恶心、头痛等不适症状，从而被劝退。那双硫仑作为解酒药，和癌症有什么关系呢？
故事要从一位38岁的女性乳腺癌患者说起。患者确诊时已发生骨转移，命不久矣。之后由于种种原因，这名患者借酒消愁，成为重度酗酒者。无奈之下，医生停止所有癌症疗法，给她开了双硫仑，劝她不管怎么样，至少把酒给戒了。
出乎意料的是，这名患者不但活了10年，最后死因也不是癌症，而是因为醉酒从窗户跌落。更令人咋舌的是，尸体解剖发现，她的骨肿瘤竟然神奇地消失了[4]。
无独有偶，顶级期刊《自然》杂志上发表了一项重磅研究，分析了丹麦24万例癌症患者数据后发现，长期持续服用双硫仑的患者，比停止服用双硫仑的患者死亡率降低了34%[5]。不仅如此，文章还首次解开了谜团：原来双硫仑会干扰泛素化蛋白降解系，从而导致癌细胞不能及时清理垃圾，垃圾越积越多，自然就不堪重负一命呜呼了（参考阅读，点击标题可查看：）。
事实上，一项针对转移性非小细胞肺癌临床的实验发现，双硫仑与化疗联用时，比单独接受化疗生存期更长[6]。遗憾的是，针对胶质母细胞瘤的临床表现却并不理想[7]。所以，双硫仑能否真正出圈成为抗癌药物，目前还不能盖棺定论。
马拉韦罗（maraviroc）作为ccr5拮抗剂，是一款2007年获批上市的抗艾滋病药。ccr5是艾滋病毒进入人体宿主细胞的桥梁，马拉韦罗的作用是堵在桥头，阻碍艾滋病毒侵入人体。
但马拉韦罗的用处远不止于此，因为ccr5和癌症也息息相关。
在人体先天免疫系统里，有支队伍叫巨噬细胞。巨噬细胞什么都好，就是有点儿墙头草：当它是m1型时，可以攻击癌细胞，但转变成m2时，却成为癌细胞帮凶，协助其逃避t细胞进攻。根据巨噬细胞的习性，科学家们灵机一动：如果有种药物能将m2型巨噬细胞转变成m1，化敌为友，那就可以拉拢巨噬细胞一起对付癌细胞了！
而ccr5刚好是m2与m1转换的主要开关，于是科学家就用马拉韦罗小试牛刀，没想到，果然ccr5被马拉韦罗阻断后，癌细胞附近的m2型巨噬细胞乖乖转化为友军m1了。
趁热打铁，在早期临床试验中，马拉韦罗作为抗癌药物已初见疗效。有图有真相：接受马拉韦罗后（右图），左图中的肿瘤已经消失[8]。
患者马拉韦罗治疗前后肺转移瘤影像图[8]
当然，这只是一个十几人的小临床试验，大型试验中能否复制还得拭目以待。
白菜价就能买到抗癌药？
虽然没有阿司匹林名气大，作为降糖一把好手的二甲双胍也后生可畏，再加上其防衰老潜力[9]，“神药”气质逐渐养成。尽管头顶光环，但二甲双胍却非常亲民：2020年国家药品集采后，最低报价直接跳水降到1.5分钱，简直是名副其实的“白菜价”。这么便宜的药，如果能抗癌，岂不是患者的福音？
二甲双胍抗衰老机制示意图。图片来源：[9]
我们先回顾下二甲双胍的发迹史。
二甲双胍和名为山羊豆的草本植物息息相关，原产于欧洲南部和西南亚。早在中世纪，山羊豆就被用来治疗鼠疫、蛇咬等，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量。最重要的是，山羊豆可以改善消渴（指多饮、多尿、尿甜等综合症状），这也是将山羊豆和降糖联系起来的纽带。如今山羊豆遍布世界各地，入乡随俗又有了 “法国紫丁香（french lilac）”“西班牙红豆草（spanish sanfoin）”“意大利艾鼬（italian fitch）”等别称。
山羊豆。图片来源：维基百科
早在1772年，山羊豆就被用来改善糖尿病症状，19世纪中下叶，科研人员发现山羊豆富含“胍”类化合物，于是开展了各种“胍”类提取合成的尝试。一直到1918年，c.k.watanabe在动物体内验证了山羊豆碱（双甲胍类药物的前身）有降糖功能，但无奈肝毒性太大无法上临床[10]。
1922年，化学家emil werner和james bell首次成功合成二甲双胍[11]，之后德国科学家们又初步证实其有降糖作用。无奈生不逢时，劲敌胰岛素的出现让二甲双胍倍受冷落。
直到20世纪50年代，随着胰岛素广泛应用，因其引发低血糖、耐胰岛素等问题发生，胰岛素的局限性被逐渐认识到之后，二甲双胍才重见天日。1956年，jean sterne开启二甲双胍的临床研究，并将其形象地命名为glucophage（意为葡萄糖食者）。1958年，该药在英国获批上市。
然而，同期上市的“胍家兄弟”还有苯乙双胍，降糖效果比二甲双胍更胜一筹[12]，因此二甲双胍很快又被打入冷宫，后来还因为苯乙双胍的乳酸中毒事件无辜躺枪，一度徘徊在退市边缘。
尽管如此，jean sterne仍坚持不懈，继续积累更多临床数据。时隔近40年后，二甲双胍于1995年成功在美国上市。1998年，二甲双胍又迎来了一场漂亮的翻身仗：历时20年的英国前瞻性糖尿病研究（ukpds）数据如虎添翼，不但充分证实了二甲双胍的降血糖作用，还暗示其能够保护心血管，于是二甲双胍开始风靡全球，并于2005年得到国际糖尿病联盟（idf）的官方认证。idf直接在其发布的《指南》里白纸黑字标注了二甲双胍作为2型糖尿病药物治疗的基石。
时至今日，二甲双胍已成为全球应用广泛的降糖药，年销售额近30亿美元，然而它的传奇并没有就此止步。
进入21世纪，各国开展了大小规模不一的二甲双胍回顾性研究[13]，探索长期服用二甲双胍是否更不容易患上癌症，以及患上癌症后生存期是否可以拉长。比如2012年发表的一项涉及2万余糖尿病患者的研究显示，二甲双胍可显著降低癌症死亡率和发病率[14]。而2013年也有研究宣称，二甲双胍可降低前列腺癌复发的可能性和死亡率[15]。
不过回顾性研究是一种由果及因的方法，难免存在偏倚。举个例子，有这么一个回顾性研究，对象是4名癌症患者，张三、李四、王二和麻子，目标是研究服用3年以上二甲双胍是否能降低癌症死亡率。
张三服用1年二甲双胍后去世，李四服用3年后状态还不错，王二和麻子都没有服用二甲双胍，王二癌症去世，麻子活得好好的。现在问题来了，如果张三服用3年二甲双胍是不是能逆转死亡命运？这自然是无从得知的。如果能，那服用二甲双胍的存活率是100%，而对照组只有50%。如果不能，两组就没有区别，存活率都是50%。这就是所谓的永生偏倚（immortal-time based bias）。
因此，回顾性研究只能提供线索作为参考，是驴子是马还是得靠临床实验拉出来溜溜。那二甲双胍在临床上的表现如何呢？很可惜，现阶段结果并不统一，部分显示了初步疗效[16-18]，有些并没啥用[19, 20]。至于其中原因，和癌症类型、临床设计、联用策略等都有关系。
在二甲双胍被证实有抗癌疗效前，千万别贪便宜就去当小白鼠尝试，毕竟还是有恶心、腹泻、呕吐等副作用的。
毒药之逆袭
砒霜（学名三氧化二砷）可是中国古代有名的“毒药之王”，毒死过武大郎，也是近年来宫斗剧中经常出镜的道具之一。
三氧化二砷成为抗癌药物，韩太云功不可没。1969年，哈医大派遣医生赴黑龙江省林甸县巡回医疗意外发现，一位曾经放弃治疗的食道癌晚期患者病状莫名有了极大改善。经了解后得知，患者服用了含有三氧化二砷的民间偏方（此说法有待考证）。
之后，哈医大药师韩太云在20世纪70年代年制成含有三氧化二砷的混合注射液，命名为“713注射液”，也称“癌灵1号”。之后，哈药大医生使用“癌灵1号”和6-巯嘌呤等治疗了第一位急性早幼粒细胞白血病（apl）患者董富芝。因为效果不佳，患者中断治疗出院。神奇的是，一两年后，患者董富芝恢复如常。
这引发了大批医生进一步的临床验证和机制探讨。
20世纪90年代，医学界对三氧化二砷治疗apl尚停留在较为粗浅的认识上，之后多位科学家齐心协力，不但逐步确定了三氧化二砷抗癌机理（靶向pml-rarα融合蛋白），也用规范化的临床实验助力三氧化二砷得到国际认可，毕竟两年生存率达到99%的优秀表现让人不得不服，之后依次在欧盟和美国获批[21, 22]。
中国科学家历时几十年的努力，在现代医学的推进下，成功将砒霜这款用了上千年的老方子进阶成抗癌良药，惠及全世界患者。
沙利度胺曾经是一个臭名昭著的药物。
早在1957年，沙利度胺在德国上市，获批用于治疗孕妇呕吐。虽然控制呕吐效果明显，但上万名孕妇服用沙利度胺却意外产下“海豹胎”，即鳍状肢体的畸形婴儿，着实得不偿失。
新生婴儿 (a) 和新生兔 (b) 母体在怀孕期间摄入沙利度胺后的严重畸形。图片来源：[23]
当洛克菲勒大学免疫学家gilla kaplan向新基（celgene）建议开发沙利度胺时，争议颇大，可以想见，换做谁都会觉得一万个不靠谱。但当时新基代表人sol barer吃惊归吃惊，听完kaplan有理有据的陈述后，慢慢改变了看法，决定放手一搏，开发沙利度胺。
kaplan对沙利度胺的信心从何而来呢？事实上，20世纪60年代以色列医生就开始尝试用沙利度胺治疗麻风和其他疾病，且效果都不错。尽管意识到沙利度胺的巨大潜力，但kaplan知道凭一己之力无法完成产业化，必须得有强有力的工业界凯发游戏的合作伙伴，于是他瞄准了新基，也成就了和barer历史性的会晤。
对这一“豪赌”，新基很多内部人士和华尔街分析师都持怀疑态度。barer顶住各方压力，终于在1998年拿到沙利度胺的获批证书，用于治疗麻风病。然而，该药上市后依旧坎坷不断。为了避免再次出现悲剧，fda对沙利度胺处方管制非常谨慎，要求医生必须按照严格流程，女性患者在治疗过程中需进行妊娠测试。
此外，各方社会舆论随之而来：沙利度胺受害者协会负责人randolph warren发文表示强烈抗议，他公开表示，“我们永远不会接受一个有沙利度胺存在的世界”[24]。加之麻风病在美国几乎绝迹，沙利度胺的前途看上去异常惨淡。
兵来将挡，峰回路转，机智的新基利用管制严这把双刃剑将仿制药排挤在外，进而获得议价权。他们鼓励医生超适应症（off label）使用沙利度胺治疗癌症患者，不但得以扩展市场，还收集了临床证据为转型成抗癌药做了铺垫[25]。最终在2006年，沙利度胺获得fda批准用于多发性骨髓瘤的治疗。
同时，新基这位好伯乐，马不停蹄地继续寻找新一代沙利度胺来取长补短，将来那度胺等推向市场，成为吸金大品种。几代沙利度胺加在一起，表现好的时候曾给新基带来了100多亿美元的年收益。
结语
老药新用可缩短研发时间、降低成本、减少风险，一方面为退休老药提供了再就业的机会，另一方面也给越过安全性这道坎却倒在疗效这个坑的在研药开辟了新战场。
纵观以上老药新用的故事不难发现，大多数来自临床上的“偶然发现”。砒霜和沙利度胺虽取得一定的成功，但其他案例要么临床样本太小，要么必须与其他药物联用，要么疗效不突出，隔靴掻痒不带劲，要么回顾性实验有偏倚，总体表现还差临门一脚。
伴随新技术的发展，尤其是多通量筛选和多组学研究，为更精准，细节，系统了解疾病机理奠定了基础，因此老药新用得已逐渐摆脱“运气盲盒”的尴尬处境。就癌症领域而言，老药新用的公开数据库（https://www.anticancerfund.org/en/redo-db）已经列出了356个潜在药物。
老药新用数据库。数据来源：anticaner fund
当然，老药新用也不是一点儿缺点都没有，其中最关键是专利风险，毕竟老药往往过了专利期，周边专利保护力度有限，很难鼓励制药公司押注在这兴许根本不赚钱的买卖。因此，政府和公共资源的支持必不可少。比如英国医学研究委员会（mrc）和 国家促进转化科学中心 （ncats）都与大型药企达成协议，说服他们从管道中挑选出终止开发的化合物，给学术界公开足够的信息来确定是否可以老药新用。
此外，新一代药物都经过高度优化，选择性要求越来越高，对如此“专一”的药物来说，老药新用意外惊喜的概率也会有所降低。
参考文献：
