中国学者在nejm上发文，基因编辑人体干细胞抗击艾滋病病毒
hiv病毒从人体t细胞中释放，图片来自cell.com
撰文 | 计永胜
责编 | 叶水送
● ● ●
hiv/aids是给人类健康造成负担最重的传染病之一，尤其是在低收入国家据who统计，2018年全球hiv感染者超3700万人[1]。
图片截自who
hiv主要攻击人体的“国防部门”，即免疫系统，造成机体免疫机能低下，降低机体对其他病原、癌症的监控和抵抗能力。ccr5蛋白是hiv入侵宿主免疫细胞的重要“把手”之一。
hiv病毒糖蛋白gp120和宿主细胞cd4、ccr5蛋白相互作用。图片来自
如果能把免疫细胞表面的这个“把手”卸掉，那么hiv就不能入侵，也就不能存活了。早先的科研团队多把精力放在运用基因编辑方法改造t细胞的ccr5，并且取得了令人振奋的效果，这说明通过基因编辑改变ccr5来控制hiv是可行的[2, 3]。
那么，我们能不能把编辑细胞ccr5的时间点提前，创造一种“釜底抽薪”的方法来控制hiv病毒呢？
中国学者在nejm上发文，通过基因编辑人体干细胞抵御hiv病毒，图片截自nejm
2019年9月11日，《新英格兰医学杂志》在线发表了解放军第307医院造血干细胞移植科原主任陈虎、北京大学生命科学学院教授邓宏魁、北京首都医科大学附属佑安医院教授吴昊、中山大学中山医学院教授邓凯联合团队的最新科研成果[4]。
在该研究中，科研人员运用crispr/cas9技术将供体造血干/祖细胞（hspcs）的ccr5基因进行了插入敲除，并将其移植到hiv感染伴有急性淋巴母细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia）的患者体内，进行了19个月的随访观察。
患者在hspcs移植前后主要检验指标的变化。图片截自nejm
结果显示，患者在骨髓移植后淋巴细胞和t细胞亚群的数量出现明显上升，cd4细胞数目在移植后6个月达到正常范围，并在之后的随访阶段一直维持正常水平。急性淋巴母细胞性白血病在移植后4周就得到了完全缓解。随访期间患者没有出现与ccr5编辑相关的副反应。
患者骨髓有核细胞的ccr5敲除比率。图片截自nejm
但该研究中hspcs的ccr5体外敲除效率仍然偏低，仅为17.8%，整个随访期内患者骨髓有核细胞的ccr5敲除比率在5.20%和8.28%之间波动。
在cd4细胞数量达到正常范围后，科研人员尝试停止使用抗逆转录病毒药物，以检测骨髓移植能否抑制患者体内的病毒复制。
患者停止药物治疗前后的临床指标变化，图片截自nejm
遗憾的是，药物治疗停止后，患者体内的hiv病毒量出现了剧烈上升，cd4细胞的数量和比例均降低，ccr5缺失的cd4细胞的比例出现小幅上升（上图）。这促使科研人员不得不重启抗逆转录病毒治疗程序。
研究者指出，虽然该研究成功的将ccr5敲除的造血干/祖细胞移植到hiv感染者体内，但较低的敲除效率仍然阻碍机体对hiv病毒的有效清除。因此，如何提高ccr5的敲除效率以及效率提高后的安全性仍需要进一步研究。
基因编辑婴儿技术流程图
值得一提的是，去年年底沸沸扬扬的基因编辑婴儿，也是基于ccr5这一靶点，用来预防hiv病毒同t细胞结合，进而阻止hiv病毒对人体免疫系统的破坏，不过当时是一项防御性试验，同时是在人胚胎细胞上进行基因改造，因此具有极大的争议性。
此次研究也是通过基因编辑改造ccr5靶点，组织hiv病毒与之结合，进而攻击t细胞，从而达到治疗艾滋病病毒的目的，这是一个治疗性试验，同时该研究在成人身上的体细胞中进行，避免了胚胎基因编辑的伦理争议。
有关这篇nejm论文的全文翻译及更多评论，请关注《新英格兰医学杂志》中文版“nejm医学前沿”公众号的官方报道。
参考文献
[1] 世界卫生组织网站https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
[2] perez, e.e. et al. establishment of hiv-1 resistance in cd4 t cells by genome editing using zinc-finger nucleases. nat. biotechnol. 26, 808–816 (2008).
[3] tebas p, stein d, tang ww, et al. gene editing of ccr5 in autologous cd4 t cells of persons infected with hiv. n engl j med 2014; 370:901-10.
[4] lei xu, jun wang, yulin liu, et al. crispr-edited stem cells in a patient with hiv and acute lymphocytic leukemia. n engl j med 2019.
