“柏林病人”再现！全球第2例hiv感染者可能彻底治愈
英国剑桥医学院的拉温德拉·古普塔（ravindra gupta），图片来自the new york times
撰文 | 韩东升
责编 | 叶水送
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自艾滋病于1981年被首次发现以来，已有近40年的历史，但迄今为止只有一次成功治愈的病例。
这位被称为“柏林病人”的首例hiv治愈者是唯一的巧合，还是hiv治愈的新希望？争论已持续了10多年。
《自然》杂志刊发论文，揭示患者被治愈的历程，图片截自nature
近日，来自英国剑桥医学院的拉温德拉·古普塔（ravindra gupta）及其同事成功终结了该争议。本周三《自然》报道了第二例有望通过造血干细胞移植彻底治愈hiv的病例（伦敦病人）。目前，患者在停用抗逆转录病毒药物后，病情已经持续缓解18个月。
清华大学教授、艾滋病方面研究专家张林琦对《知识分子》表示：
“这个工作实际上证实了柏林病人的数据。这个证实很重要，给我们提出ccr5基因通过某种方式敲除或抑制，就可以防止艾滋病病毒的复发。但它还有几方面需要进行研究，第一要进行更长时间的观察，这个结果相对来说时间比较短，第二就是要对它（病毒）清除的机理进行研究。”
通讯作者古普塔也强调：
“虽然现在称病人彻底被治愈还为时尚早，但是利用移植造血干细胞来治疗hiv感染的方法和思路是可行的。”
2017年全球约有3690万名艾滋病患者，图片来自who
要想理解本研究的重大意义，我们不得不提到第一例被报道彻底治愈hiv的“柏林病人”——蒂莫西·布朗（timothy brown）。他虽被称为“柏林病人”，事实上却是个美国人。1995年，布朗在柏林上学时感染hiv，雪上加霜的是2006年他又被诊断出患有急性髓系白血病。
第一例被报道的彻底治愈hiv的“柏林病人”timothy ray brown，图来自virology blog
在寻找干细胞捐赠者时，布朗在柏林大学医院的主治医师杰罗·厄特（gero huetter）突破性地提出了一个 “一石二鸟”的疗法：让体内存在ccr5蛋白突变捐赠者来提供造血干细胞，这样既能治疗白血病，又可能治疗hiv。
幸运的是，“柏林病人”自2008年接受干细胞移植后，已经11年过去了，布朗体内至今未检测出hiv，被认为是第一例hiv彻底治愈的患者。
“柏林病人”治愈背后的巧合
有必要强调的一点是，上边提到的ccr5蛋白是不是很熟悉？没错，就是前一段编辑婴儿事件中的“主角”。在北欧人中存在部分人群能够天然免疫 hiv，研究发现他们的ccr5蛋白产生了自然突变。为什么△ccr5能够预防艾滋病呢？
hiv感染淋巴t细胞的过程。hiv通过病毒的gp120蛋白（黄色，球状）与辅助t细胞表面的受体cd4蛋白（红色）和共受体ccr5蛋白（黄色，波浪状）或cxcr4结合，然后进入细胞内引起感染，图片来自: pinterest.es
原来ccr5蛋白是hiv病毒“锚定”免疫cd4辅助t细胞（t细胞的一种）的受体之一，如果ccr5蛋白产生突变（△ccr5），那么病毒就不能结合、感染t细胞。ccr5蛋白突变就像换了一把“新锁”，hiv的“钥匙”已经不能开这把“新锁”。
"伦敦病人"的治疗历程
“柏林病人”的案例在报道后，立刻引起世界轰动，原来艾滋病还能治愈，但可惜的是，其之后再无成功案例，直至“伦敦病人”的出现。如下是该患者的治疗历程：
hiv 病毒结构模式图（左）与一种常见的抗逆转录病毒药物stribild（右）。hiv是一种以rna为遗传物质的逆转录病毒，抗逆转录病毒药物能抑制hiv的复制，但可能伴随严重副作用，且需长期服用，图片改自wikipedia
2003年，gupta团队报道病例中的“伦敦病人”感染hiv病毒，此后一直接受常规疗法：联合抗逆转录病毒药物治疗。
2012年，这位患者又被诊出患有霍奇金淋巴瘤（淋巴细胞癌变导致）。
2016年，该团队先采用阿仑单抗（alemtuzumab）等化疗药物来杀死患者本身体内原先存在的t细胞，然后移植带有ccr5 △32/△32纯合突变的新的造血干细胞，随后等待造血和免疫系统重建。
2017年9月，患者停用抗逆转录病毒药物。
干细胞移植后不同时间患者体内异源突变t细胞数目和hiv病毒数量变化图，图片改自nature
伦敦病人“治愈”背后的机理
在造血干细胞移植后，患者体内原先存在的、正常ccr5蛋白消失，变为ccr5δ32/δ32突变型，其中循环系统中表达正常ccr5蛋白cd4 t细胞和cd8 t细胞也逐渐消失。换句话说，患者已经大换血，现在患者体内都是对hiv具有免疫作用的ccr5δ32突变体。
用hiv特异抗体检测病人体内的hiv病毒变化数量，图片改自nature
为了进一步确定在造血干细胞移植后病人体内的hiv病毒的数量，研究者采集了3个时间点的血液用于hiv抗体检测，最后证明，hiv已经降低到不可检测的水平。
研究者认为，与“柏林病人”的病例相比，他们有着重要的共同点：都只感染了识别ccr5蛋白的hiv病毒。这对治疗至关重要，因为其他hiv病毒能够通过识别cd4 t细胞表面的另一个受体cxcr4蛋白进行感染，这很可能会导致该疗法失败。
与之前不同的是，该患者治疗过程所用的化疗辐射剂量更低，病人也只产生了轻微的不良反应，并且只接受一次干细胞移植（柏林病人接受了两次移植）。该治疗过程中的用药剂量和时间，都对该方法的推广提供了借鉴意义。
该项研究清楚地表明，“柏林病人”并非特例，用造血干细胞移植的方法来治疗艾滋病是完全有希望的。
不过，张林琦教授认为，该疗法在现实中的临床普遍性还非常小，主要是由于此次试验时间周期长、花销大、难度高、又存在很大的风险。同时他还表示，“我们现在还不知道是不是由于ccr5基因缺失造成的清除还是由于在移植过程中产生的免疫反应协助了清除，这是一个非常有意思的方向，对我们将来根治和治愈艾滋病都很重要。”
参考链接
https://www.who.int/gho/hiv/en/
https://en.wikipedia.org/wiki/the_berlin_patient
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc4287108/
http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2011/issue93/
https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/02/timothy-ray-brown-doctor-who-cured-him.html
http://clinical-laboratory.blogspot.com/2014/09/the-berlin-patient-only-one-person-who.html
