追根溯源：为何t淋巴细胞不能有效杀伤肿瘤细胞？| 前沿
t细胞（紫色）和树突细胞（蓝色）相互作用。图源cell.com
撰文 | 计永胜
责编 | 叶水送
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免疫系统是保证人体健康的 “国防力量”。当病原，如病毒、细菌和寄生虫等 “敌对分子”入侵机体时，负责在 “边界” 巡逻的巨噬细胞（macrophages）、树突细胞（dendritic cells）等 “侦查兵” 首先发现并逮捕“敌人”。在对 “敌人” 进行处理后，“侦察兵”会把“敌人”的“特征照片”——抗原决定簇（epitope）挂在细胞表面的 mhc 分子上，快马加鞭地跑到淋巴结向“特种兵”t细胞（t cells）汇报。t细胞识别“特征照片”后进行活化、增殖，并依据“照片”对“敌人”进行精确打击。
t细胞活化和耐受的分子机制，图片来源roza i. nurieva, xindong liu, chen dong, immunologicalreviews 2011 vol. 241: 133-144
然而t细胞活化与否，还决于它收到的共刺激信号（co-stimulatory signal）和共抑制信号（co-inhibitory signal），即“油门”和“刹车”系统（图 1）。“油门”能保证t细胞对“敌人”入侵的快速反应； “刹车”则确保t细胞对人体正常组织友好相待。
我们知道t细胞对肿瘤细胞也束手无策，主要是因为这些t细胞表面的 “刹车”分子（例如pd-1）表达量升高，而“油门”分子不足，造成t细胞功能缺陷（t cell dysfunction），主要表现为t细胞耐受（tolerance）、无能（anergy）或者耗竭（exhaustion）等形式，但有关t细胞功能缺陷的 “内因”一直没有得到解释。
最近，清华大学医学院教授董晨领衔的科研团队通过在基因组层面对耐受性t细胞（tolerant t cells, ttol）分析发现，核受体 nr4a1 是t细胞功能缺陷的关键调节因子，相关研究于2月28日在线发表在《自然》杂志 [1]。
早在2006年，董晨团队就建立了一套体外细胞培养系统 [2]。其中的“侦察兵”抗原递呈细胞只有“刹车”，没有“油门”，存在功能缺陷。t细胞被这些缺陷细胞刺激，转化为耐受性细胞。科研人员通过对这些耐受t细胞的基因表达分析发现，与其他正常活化的t细胞相比，共有2357个基因只在耐受性t细胞特异性表达。
研究人员发现，在耐受性t细胞中，共有112个基因同时具有表达水平升高和组蛋白赖氨酸甲基化信号增强两个特征，其中一个就是 nr4a1。
随后科研人员通过动物模型获得了体内耐受性t细胞，同样发现 nr4a1 的上调表达。当人为在t细胞中过表达 nr4a1 后，t细胞活化相关基因的表达量下降，无能相关基因（anergy-related genes）表达量显著上升。然而小鼠缺失 nr4a1 基因后，t细胞耐受现象消失，促进t细胞活化的免疫因子（例如il-2和 ifn-g）产量上升。
更为重要的是，科研人员发现肿瘤组织浸润的抗原特异性t细胞的活力与 nr4a1 表达水平呈负相关。在 anti-pd1 的治疗下，t细胞活力增加的同时，下调 nr4a1 表达，而将肿瘤特异的、但缺失 nr4a1 基因的t细胞转输到荷瘤小鼠体内后发现，肿瘤几乎被彻底清除，并且这群t细胞表面的“刹车”分子表达量明显降低。在病毒感染实验中，研究人员发现t细胞缺失 nr4a1 基因后分化增殖速度加快，t细胞功能缺陷受到抑制。
以nr4a1为核心的调控t细胞功能缺陷的信号通路。（图源：xindong liu et al. nature 2019.doi.org/10.1038/s41586-019-0979-8）
最后，研究人员对 nr4a1 的作用靶点进行了确定，发现 nr4a1 能竞争性占据转录因子 ap-1 的作用位点，降低 ap-1 的生物学功能。而先前有报道指出，ap-1 功能的不足会导致t细胞的应答能力降低 [3]。
简单来讲，此项研究发现了一条以 nr4a1 为核心的调控t细胞功能缺陷的环路（图2）。值得一提的是，此前《科学》和《自然·免疫学》杂志都曾刊文提示在功能缺陷的t细胞中存在 nr4a1 高表达 [4, 5]，结合董晨团队的研究发现，nr4a1 调节通路可能是未来治疗相关疾病的新靶点。
主要参考文献
[1] xindong liu, yun wang, huiping lu. et al. genome-wide analysis identifies nr4a1 as a key mediator of tcell dysfunction. nature 2019. doi.org/10.1038/s41586-019-0979-8
[2] nurieva, r. et al.t-cell tolerance or function is determined by combinatorial costimulatorysignals. embo j. 25, 2623–2633 (2006).
[3] martinez, g. j. et al.the transcription factor nfat promotes exhaustion of activated cd8 t cells. immunity 42, 265-278 (2015).
[4] pauken, k. e. et al.epigenetic stability of exhausted t cells limits durability of reinvigorationby pd-1 blockade. science 354, 1160–1165 (2016).
[5] kalekar, l. a. et al.cd4 t cell anergy prevents autoimmunity and generates regulatory tcell precursors. nat. immunol. 17, 304–314 (2016).
