基因治疗的最新胜利：在儿童恶性肿瘤中看到治疗效果-凯发游戏

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撰文 | 王承志

责编 | 陈晓雪

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基因治疗和免疫治疗是目前癌症治疗的两个最有潜力的新方向。病毒是基因的良好载体，因此基于病毒的基因治疗是其主要方式。最近，西班牙的一项基于病毒的基因治疗研究为儿童恶性肿瘤治疗带来希望。

2019年1月23日，西班牙vcn生物科技公司（vcn bioscience）和西班牙儿童血液病与肿瘤医院在《科学-转化医学》联合发表了儿童视网膜母细胞瘤基因治疗的i期临床试验结果。试验使用一种经过改造的腺病毒（adenovirus），对两个患儿进行了玻璃体内注射治疗。试验显示，该病毒有良好的安全性，并具有抗肿瘤活性。这极大地鼓舞了基于病毒的基因治疗的研究。

儿童视网膜母细胞瘤是一种罕见的儿童恶性肿瘤，全世界每年大约诊断8000例。这种肿瘤主要是由于rb1基因突变导致。rb1是人类发现的第一种抑癌基因，它与一个叫做e2f的转录因子结合而抑制细胞分裂。如果rb1减少或失去活性，细胞内的e2f转录因子就会大量积累而促使细胞癌变。

vcn生物科技公司的团队改造了ad5腺病毒，并命名为vcn-01。经过改造的病毒修改了e1a基因，使得病毒能够特异地在e2f转录因子积累的细胞中增殖。此外，研究人员还将病毒受体结合的部分也进行了改造，并为病毒“装备”了透明质酸酶基因，使得该病毒可以更容易侵染肿瘤细胞。

在临床前研究中，研究人员发现vcn-01对病人来源的视网膜母细胞瘤细胞或rb1敲除的细胞均有抑制作用。在肿瘤移植的小鼠模型中，vcn-01能够抑制肿瘤转移，与化疗相比延长了需要眼球摘除手术的时间。使用眼球容量与人类接近的幼兔模型，研究人员也证实了vcn-01病毒的安全性和有效性。

图1：vcn-01在视网膜母细胞瘤细胞株hsjd-rbt-1中的效果。图片来源：参考文献1。

2017年，vcn生物科技公司和西班牙儿童血液病与肿瘤医院联合开展了vcn-01在患者中的临床研究。该研究计划招募13位受试者，本次发表的数据是前两位受试者的结果。招募的患者均为化疗和放疗失败的患者，摘除眼球是唯一的治疗方法。

初步的试验结果显示，vcn-01能够成功地在肿瘤细胞中复制，并没有引起系统性的炎症反应。病人眼部肿瘤组织出现了钙化和骨化、炎性渗出物和广泛的坏死区域。这些结果增强了研究人员进一步开发vcn-01的信心。

图2：vcn-01在两名受试者中的效果。图片来源：参考文献1

vcn-01病毒是基于该项目的研究者此前开发的icovir-15腺病毒，该病毒的前身dnx-2401此前因在胶质母细胞瘤i期临床试验中良好的结果，获得了fda的快速评审，目前正在进行ii期试验。

通常，研究人员有几种策略来改造病毒使其获得更好的抗肿瘤作用：1）增强或添加使病毒与肿瘤细胞表面受体结合的能力； 2）为病毒添加特异性的在肿瘤细胞内表达基因的调控元件； 3）减弱毒性基因以使得病毒更适合在肿瘤细胞中生存并减少被宿主免疫系统清除。

相比起免疫治疗，用于抗肿瘤的基因治疗还不够成熟。

免疫治疗目前已批准上市的治疗方法包括免疫监查点抑制剂（如pd-1/pd-l1抗体）、肿瘤相关抗原（taa）靶向抗体、免疫激活因子（ifn-α，il-2等）、免疫原性细胞死亡诱导剂、car-t疗法等。

目前在研究的很多基因疗法也被设计成能够激活免疫系统。比如，唯一一个被fda批准的基于病毒的抗肿瘤治疗t-vec（商品名imlygic）。这种疗法基于1型单纯疱疹病毒（hsv-1），删除了该病毒的两种神经毒性因子icp34.5 和icp47。同时，这种病毒表达一种集落刺激因子（gm-csf），能够激活机体免疫系统，增强抗肿瘤的活性。因此，基因治疗和免疫治疗的联合可能是将来该领域的发展方向。

从2016年至今，已有50余个基于病毒的抗肿瘤基因疗法发表了临床试验结果，其中大部分是i期试验，也有一些为ii期试验。可以预见，在未来5年，进入iii期的临床试验将进入井喷期，在未来5-10年，将有一批抗肿瘤基因疗法被批准上市。

基于病毒的基因治疗除了在抗肿瘤领域处于爆发态势，在遗传病领域更是独领风骚。特别是与基因编辑技术的结合，使得一些以前无法治疗的遗传病看到了曙光。2017年底，fda批准了治疗leber先天性黑蒙症2型的aav基因疗法。近日，editas medicine公司发表研究成果，在临床前研究中使用aav5载体将基因编辑元件带入感光细胞，对leber先天性黑蒙症10型取得了良好治疗结果。2018年《新英格兰医学杂志》发表了使用基因疗法成功治疗β-地中海贫血症的研究，把基因疗法的应用范围进一步扩大。

由于对病毒和人体免疫系统的认识不够深入，基因疗法在历史上曾酿成惨剧，其发展也因而在多年间徘徊不前。但随着基础研究的进展，更安全和更有效的病毒工具被不断开发出来，基因治疗也迎来飞速的发展。在可预见的未来，基因治疗将从“新疗法”变成标准治疗方法之一，成为医学的新范式。 

参考文献：

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