没上过大学，她却成了看到冠状病毒的第一人-凯发游戏

1963年，阿尔梅达在加拿大多伦多的安大略省癌症研究所操作电子显微镜；一年后，她成为了使用自己所开发的电镜技术看到冠状病毒的第一人。图源[1]

撰文 | 寂寞帅猫

责编 | 李珊珊

1964年6月，一位名叫朱恩·阿尔梅达（june almeida）的女科学家凝视着电子显微镜时，看到了一个覆有微小辐条的灰色圆点。这些如钉子般的辐条在圆点周围形成了一个光环，犹如闪耀的日冕，十分迷人，这引起了她的注意。

阿尔梅达看到的，就是今天我们所说的冠状病毒（coronavirus），她在这种病毒的发现和识别方面起着关键作用。实际上，这项“壮举”背后的故事更引人注目，因为这位34岁的科学家从未接受过正规的大学教育，却还是成为了一位优秀的病毒学家，她所开发的电镜技术使人类不仅能够识别迄今为止尚不清楚其精细结构的各种病毒，而且能够阐明病毒感染的发病机理，还因此开拓和改进了病毒的诊断方法。

在新冠肺炎疫情肆虐的今天，全球的医学家都在为了对抗冠状病毒而努力：分离毒株、分析病毒、研发疫苗和特效药…… 在这一系列工作的背后，隐藏着这位苏格兰籍女科学家的巨大贡献。

1930年10月5日，阿尔梅达出生于苏格兰格拉斯哥的一所普通公寓内，她的父亲是一名公交车司机[1]。阿尔梅达10岁的时候，6岁的弟弟因白喉不幸夭折，那是一种由白喉杆菌引起的急性呼吸道传染病，儿童易感。这一事件让整个家庭陷入悲痛之中，也由此激发了阿尔梅达对生物学和医学的兴趣[2]。

儿时的阿尔梅达聪明伶俐，勤奋好学，但由于家境贫困，她不得不在16岁时就早早中断学业，放弃了自己的大学梦。

“上帝为你关上一扇门，便会给你打开一扇窗。”辍学后，阿尔梅达开始在格拉斯哥皇家医院（glasgow royal infirmary）的组织病理学实验室担任技术员，每周的工资为25先令（折算起来，约1英镑多一点）。在这里，没有上过大学的阿尔梅达学会了如何使用显微镜分析组织样本，这项技能为她今后的人生打开了一个丰富而迷人的微观世界。

后来，阿尔梅达转到伦敦的圣巴塞洛缪医院工作。1954年，24岁的她与委内瑞拉艺术家恩里克斯·阿尔梅达（enriques almeida）结婚，几年后，夫妇二人与年幼的女儿一起移居加拿大多伦多。

这一决定无疑是正确的，因为在1950年代后期，对于没有大学学位的人而言，想在伦敦有好的发展机会并不容易。而在当时的加拿大，安大略省癌症研究所（ontario cancer institute）恰好有一个电子显微镜技术员的空缺，有工作经验的她便成为了替补人员。

在安大略省癌症研究所，她掌握了一种称为负染色（negative staining）的技术，即使用磷钨酸（phosphotungstic acid）之类的重金属来增强图像中的对比度，这也是她日后可视化冠状病毒的方法[4]。

从这一刻起，阿尔梅达开始了对不同类型病毒的研究，也就是在这里，她开发了使电子显微镜更好地识别和观测病毒的新技术，为她的科学事业奠定了基础。

阿尔梅达开发的显微技术很简单，但对于病毒学领域而言则具有革命性的意义。

电子显微镜的成像原理并不难：用电子束轰击标本，然后记录粒子与标本表面的相互作用，由于电子的波长比光短得多，因此科学家可以看到更精细的图像。即使这样，检测组织样本中的病毒仍是一项艰巨的工作：样本中常常混杂着细胞碎片，病毒颗粒很少且往往相距甚远，检查单个样本可能就需要好几个小时[4]。

在一次观察病毒的时候，阿尔梅达灵光一闪，她意识到可以使用从感染者身上获取的抗体来找出病毒：抗体会被吸引到它们的抗原对应物上，因此，当引入包裹有抗体的微小颗粒时，它们便会聚集在病毒周围，从而显示病毒的存在。这种通过抗体聚集来更好地可视化病毒的方法称为免疫电镜技术（immuno-electron microscopy），该技术使临床医生可以用电子显微镜来诊断患者是否感染病毒。

在安大略省癌症研究所的这些年，阿尔梅达成长很快，并逐渐在专业领域崭露头角。她利用自己开创的电子显微镜技术开始了医学研究，包括引起狂犬病、水痘和疣的病毒结构的开创性研究，在此基础上她撰写了上百篇论文和报告，许多病毒学家至今仍在研究这些文献。

随着专业技能获得业界认可，在加拿大呆了几年后，阿尔梅达前往大名鼎鼎的伦敦圣托马斯医院医学院（st. thomas's hospital medical school）任职。2020年，英国首相鲍里斯·约翰逊（boris johnson）便是在这家医院确诊了新冠病毒感染。

在圣托马斯医院医学院，阿尔梅达遇到了一个使她的事业到达巅峰的人。

1964年的一天，一位名叫戴维·泰瑞尔（david tyrrell）的博士找到阿尔梅达，寻求她的帮助。

当时，泰瑞尔正在威尔特郡的一个普通感冒病房中进行鼻腔冲洗液（nasal washings）的相关研究，他的团队从一个生病小男孩的鼻腔冲洗液中收集了一种名为“b814”的类似流感病毒的样本。

尽管受b814感染的志愿者并没有像大多数头部感冒患者那样喉咙痛，但他们却感到异常不适。而且该病毒被脂肪溶剂中和，这意味着与普通的感冒病毒不同，b814具有一层脂质涂层（lipid coating）[4]。虽然泰瑞尔和团队能用人胚气管培养法从鼻腔冲洗液中分离出b814，但该样本却无法进行常规培养，因此，他们开始怀疑b814可能是一种新型的病毒。然而，没有病毒的图像，团队的研究似乎只能止步于此。

作为免疫电镜技术的先驱，当时的阿尔梅达早已名声在外，遇到这种难题的时候，还有什么是比向她求助更好的方法呢？于是，泰瑞尔给阿尔梅达寄去了b814的样本，希望她的电镜技术可以识别出这种病毒。一般认为，电子显微镜只能在纯化、浓缩的样品中检测病毒，而这些样本并不达标，因此，泰瑞尔对研究结果并不乐观。与他相反，乐天派的阿尔梅达对此信心满满，她声称，利用她改进的电镜技术，就能在样本中发现病毒颗粒[4]。

“行家”一出马，果然深孚众望。尽管条件有限，但阿尔梅达的发现还是超出了泰瑞尔的最高预期：电子显微镜下，她捕捉到了b814样本清晰的病毒图像。这一发现使所有人都欣喜若狂，大家聚集在一起讨论如何给这一病毒命名。图像显示，病毒被一圈如日冕（solar corona）般的光晕所包围，像极了中世纪欧洲帝王的皇冠，因此大家用拉丁文中表示皇冠（crown）的词“corona”来命名这一病毒。自此，冠状病毒（coronavirus）诞生了[1]。

电子显微镜下阿尔梅达观察到的冠状病毒，图源[6]

实际上，早在1964年前，阿尔梅达就曾发现过两种与之相似的病毒：一种是在观察鸡的支气管炎时，另一种是在研究小鼠的肝炎时。但当时她关于二者的研究论文均被拒绝发表，审稿人认为这些图像“只是流感病毒颗粒的劣质图像”（ just poor-quality pictures of influenza virus particles）[2]。

1965年，有关b814病毒的新发现在《英国医学杂志》（bmj）上发表，泰瑞尔在这篇题为《一种新型感冒病毒的器官培养》（cultivation of a novel type of common-cold virus in organ cultures）的论文中写道：“在经历了一系列的试错之后，我们现在相信b814是一种几乎与任何其他已知的人类呼吸道病毒无关的病毒。” [7]

两年后，阿尔梅达和泰瑞尔在《普通病毒学杂志》（journal of general virology）上共同发表了题为《在器官培养皿中生长的三种早期非特异性人类呼吸道病毒的形态》（the morphology of three previously uncharacterized human respiratory viruses that grow in organ culture）的研究论文，首次揭示了冠状病毒的图像。

论文截图，图源[8]

1984年，阿尔梅达在一篇题为《电镜下的病毒诊断》（viral diagnosis by electron microscopy）的论文中再次谈到了冠状病毒的鉴定：“冠状病毒（的鉴定）尤其困难，因为某些细胞成分（例如线粒体）也有表面突起。然而，如果有上好的标本，这就不是一个严重的问题——因为每种类型的影像都是独特的，并且可以用形态来区分病毒和细胞成分。”[7]

从她自己的工作和其他人的相关研究中，阿尔梅达认识到b814与传染性支气管炎病毒有关，该病毒可导致鸡的严重疾病。但直到2002年的sars病毒和现在的新型冠状病毒出现之前，冠状病毒在很大程度上被认为对人类没有威胁。连当时哈佛医学院的儿科学教授肯尼斯·麦金托什（kenneth mcintosh）都认为这“没什么大不了”[4]。

今天，冠状病毒被人们重视起来，阿尔梅达的故事也被搬上了bbc、《印度时报》、《爱尔兰时报》、《格拉斯哥时报》等媒体的头条。

阿尔梅达所掌握的负染色技术（negative staining）和免疫电镜技术（immune electron microscopy），使她成为在病毒成像和研究领域的佼佼者。因此，这位连大学都没有上过的女科学家，成为了许多医学博士和病毒学家的老师。她将自己的专业技术教授给他们，使他们收集样本后，在几分钟内便能发现病毒感染[3]。

1967年，阿尔梅达受邀到伦敦皇家研究生医学院（royal postgraduate medical school）工作并获得博士学位。在这期间，阿尔梅达向美国国立卫生研究院（nih）的阿尔伯特·卡皮基安（albert kapikian）博士教授了免疫电镜技术。随后，后者利用这一方法识别了引起胃肠炎暴发的小型圆形病毒，其中包括在全世界范围内导致感染性腹泻流行的诺如病毒（norovirus）。此外，她的技术也使nih的工作人员第一次看到了甲型肝炎病毒（hepatitis a virus）。

作为免疫电镜技术的先驱，除了第一次可视化冠状病毒之外，她的其他成就也广为人知，包括拍摄到风疹病毒（rubella virus）的第一张图像，以及确定乙肝病毒（hepatitis b virus）的结构[3]。

1972年，她被惠康研究实验室（wellcome research laboratories）聘用从事病毒研究和疫苗研发工作。在这里，她获得了病毒成像领域的多项专利提名，她关于电镜病毒成像的技术在美国和英国被广泛采用。

1979年，她还与一些病毒学家一道，帮助世界卫生组织（who）制定了《实验室病毒快速诊断手册》（manual for rapid laboratory viral diagnosis）。

手册截图，图源[9]

1985年，在惠康研究实验室工作十余年的阿尔梅达提前结束了自己的职业生涯，退休到了贝克斯希尔（bexhill）。在这里，她的“养老”生活和当初在实验室一样丰富多彩、熠熠闪光：年过半百的她经培训后成为了一名瑜伽老师，并在贝斯希尔成功举办了几次课程；她还在瓷器修复领域接受了专业培训，并与同为病毒学家的第二任丈夫菲利普·加德纳（phillip gardner）一起，摇身一变成了古董贩子，把自己的退休生活过得相当有滋味[3]。

她的女儿乔伊斯（joyce）2008年在《英国医学杂志》（bmj）上撰文说：“她不能永远离开电子显微镜。”[4] 对阿尔梅达而言，即使她不在江湖，江湖上也有她的传说，必要时，还会重现她的身影。

上世纪80年代末，对科学事业热情不减的她又以顾问的身份回到圣托马斯医院，与病毒学的同事们一起拍摄了人体免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，hiv）的首批高质量负染色电镜照片[3]。此后，她又继续投身到病毒学的相关研究工作中。

2007年12月1日，77岁的阿尔梅达因心脏病发作在贝克斯希尔逝世，病毒成像领域的一颗明星就此陨落。

阿伯丁大学（university of aberdeen）的细菌学名誉教授休·彭宁顿（hugh pennington）曾与她有过合作并将她视为自己的导师。 在彭宁顿看来，阿尔梅达是“苏格兰杰出的科学家之一”，但他认为，她的工作和贡献很大程度上被人们遗忘了[1]。

她真的被遗忘了吗？

如今，研究人员仍在使用阿尔梅达的技术快速而准确地识别各种病毒，大多数病毒学评论文章和教科书中也都有她所提供的病毒电镜照片。

更重要的是，在她首次通过电子显微镜观察到冠状病毒56年后的今天，她的工作和贡献比以往任何时候都更受瞩目，除了专业知识，我们从她身上学到的，还有对科学孜孜不倦的追求精神和乐观积极的人生态度，这也是她留给世人最宝贵的遗产。

制版编辑|王乐佳