瑞德西韦获美国fda紧急使用授权：希望是否进了一步？
撰文 | 王建新（药学专家）
责编 | 叶水送
在进入五月的第一天，美国食品药品监督管理局（fda）宣布根据美国《紧急使用法》（eua）批准吉利德公司的瑞德西韦用于治疗新冠肺炎。
这件事引起了整个医药学界的热烈讨论，而就在两天前，著名医学期刊《柳叶刀》上发表了中国研究团队开展的临床试验，表明这个药在临床上没有显示出比安慰剂更好的作用，因此也有很多人质疑美国fda这次审批的动机。
图片来自medpagetoday.com
为此我们需要了解一下美国fda这次是根据什么批准了瑞德西韦，又是如何规定这个药的使用的。而这一切都详细地表达在了以美国fda首席科学家denise m. hinton名义发给吉列德的一份信中。
在这封信的开头，fda很明确地指出，瑞德西韦作为一个rna聚合酶抑制剂的抗病毒药物，过去从来没有获得过批准上市。迄今为止，这个药物也仅仅在体外试验和动物体内实验中表现出抗病毒活性，包括抗sars-cov、mers-cov和 sars-cov-2的活性。
既然如此，那么fda为什么这次还要批准？这就要提到美国《联邦食品、药品及化妆品法》中的第564条下的《紧急使用授权法》（emergency use authorization，eua）。这条法律条款是在2013年通过《流行病和所有危险准备再授权法》（pandemic and all-hazards preparedness reauthorization act of 2013，pahpra）被补充加入到相关法律条款中。
2017年，美国fda发表了执行该条款的详细的指南（guidance for industry and other stakeholders）。这些条款非常清楚地规定了一旦发生大规模的流行病时如何处理药物等问题。
由此可见，美国作为一个法制国家，很多法律条款都非常齐全。然而回头看看美国在这次抗疫过程中的表现，不得不让人感叹，法律最终还是需要人来执行。
按照《紧急使用授权法》的要求，美国卫生部确认目前的新冠肺炎是一次严重的，直接影响到人民健康和国家安全的公共健康危机，（there is a public health emergency that has a significant potential to affect national security or the health and security of united states citizens living abroad, and that involves the virus that causes covid-19.）。这就为批准瑞德西韦定下了一个“天时”。
但仅仅因为情况紧急就批准一个未经证实的新药是不够的。美国fda为此列出了其他两个原因。 其中一个原因是因为没有其他取代的药品（ there is no adequate, approved, and available alternative）。很显然，最近氯喹比较令人失望的治疗结果也给了瑞德西韦一次“神助攻”。
美国fda给出的另一原因就带有一定的“主观性”了。根据目前可以看到的数据，fda“合理地认为”（ reasonable to believe ）瑞德西韦对新冠肺炎患者的“已知和潜在”的“利益”大于“风险”（the known and potential benefits of remdesivir when used to treat covid-19 outweigh the known and potential risks of such products）。如果仔细体会这里的措辞，是不是有一点“不得已而为之”？
果不其然，fda在根据以上三个条件下批准瑞德西韦“紧急使用”的同时，非常明确地指出瑞德西韦“并没有获得批准上市”（the remdesivir have not been approved）。
美国fda似乎怕公众会有误解，在信中多次提到吉利德必须让所有使用药物的人都看到这封信的内容，正所谓“勿谓言之不预也”。而且因为目前的批准是“紧急使用”，因此一旦国家宣布“紧急”情况“终结”，这次的“紧急使用”也随之结束。
美国fda也不排斥在任何时候提前停止“紧急使用”，也就是说如果fda一发现“风险”大于“利益”时，这个药物就会提前叫停。为了防止在瑞德西韦的滥用，fda将进一步严格规定了哪些政府和医疗机构可以获得使用，哪些病人可以使用以及使用的剂量和方法等。 这让我想起唐僧给孙悟空带上的金箍圈：虽然你可以活动了，但不能乱来，否则有你好受的，让你头疼。
但是在我看来，fda的某些要求可能有些太过严格了。目前，我们了解的新冠肺炎病程大致可以分成两个阶段。第一个阶段主要是病毒感染。如果病人在这一阶段没有得到治愈，就有可能进一步发展到第二阶段，在第二阶段中，患者产生的强烈的免疫反应成为导致肺部功能衰竭的一个重要原因。因此，专家普遍认为抗病毒药物，如氯喹，最好在感染早期使用，从而阻止病情发展到第二阶段。
按照fda的规定，瑞德西韦只能在病情严重，需要使用呼吸机甚至体外膜肺氧合机（ecmo）的患者（severe disease defined as spo2 ≤ 94% on room air, requiring supplemental oxygen, mechanical ventilation, or extracorporeal membrane oxygenation (ecmo)）。而瑞德西韦等抗病毒药物在这类重症病人中作用的效果似乎并不显著。
如果把瑞德西韦的使用前推到早期确诊病人，因为这个时期的病人很多可以自愈，药物的“效益风险比”就又成了问题。这里可见fda在紧急批准这个药物时的“两难之处”。
严格地说来，作为一种抗病毒药物，瑞德西韦的直接而可判断的作用就是抑制病度在体内的复制，从而降低机体内病毒载荷。虽然从理论上讲，降低病毒载荷势必会改善病情，导致临床治愈。但是作为一种新的病原体，新冠病毒如何在体内与我们的免疫系统交战，而这种交战又如何导致患者局部和全身的病理变化和临床症状，还有着很多的未知。因此仅仅抑制病毒复制如何影响到病情和治疗还有待进一步研究。
由此，我们也可以“合理地认为”开展临床试验需要同时观察病毒载荷和病情改善两个方面的情况。如果在两个指标中需要选一个的话，也许病毒载荷应该是首要指标。与氯喹不一样的是，我们至今不知道瑞德西韦是否具有免疫调节的作用。因此如果瑞德西韦临床中不包括病毒载荷检测，而完全以临床治改善或治愈作为观察重点让人有一点疑惑不解，似乎有一点“不成功便成仁”的意思。
总体看来，瑞德西韦作为难得的一个抗rna病毒药物，并在临床研究中多次表现出抑制rna病毒的作用，因此在紧急情况和没有其他替代药物的情况下。有控地批准临床使用不失为一个择中方法。
此次fda“紧急批准”也应该说是做得“有理，有利，有节”的。为以后这类情况下的新药批准做出了一个标杆。
医药领域业内人士都在议论这个药的实际作用和批准是否合理。很多人对于瑞德西韦临床方案的设计，病人的入选标准，临床终点的选择，以及对于对临床结果的评估都有不同的意见。如果我们不想仅仅成为吃瓜群众的话，最好自己先开发出这样一个新药。
（作者王建新为药学专家，专注于肿瘤免疫治疗。本文首发在“医药经济报”上，作者授权转发。）
