新冠药物的疗效该如何决定？-凯发游戏

制图：赛先生 （数据来源：worldometer ）

如何科学地评价一个药物或者医疗技术的疗效呢？这需要我们了解临床试验和医学的含义。

对一个药物或者医疗手段的疗效评价自古以来是极为困难的事情。2300年前，现代医学之父希波克拉底认为:地球、空气、水和火四个元素组成了“存在的一切”，与之对应的人体也由四种体液组成，血液、黑胆汁、黄胆汁以及粘液，分别积聚在人体的四个器官中，脑、脾、胆囊和肺。他坚信，人生了病，一定是因为这四种体液失衡了，治疗方法当然就是用各种手段去除过多的体液，其中就包括放血。 

古罗马时期最著名最有影响的医学大师盖伦(galen，129-199)，被认为是仅次于希波克拉底的第二个医学权威。他是著名的医生和解剖学家，一生专心致力于医疗实践、解剖研究、写作和各类学术活动。他认为：血液是人体最重要的体液，只要切开静脉放血就能包治百病。于是，盖伦洋洋洒洒写了200多万字的巨著吹捧放血疗法。结果放血疗法，具备着圣贤的“理论思想”，又有医学权威的推崇，轰轰烈烈的影响了西方世界2000多年，没有人怀疑它的危害。

在1799年12月，悲剧发生在美国国父身上了，68岁美国总统华盛顿喉咙疼痛、呼吸困难，发起高烧。华盛顿是放血疗法的忠实粉丝，这次生病，他让管家先给他放血，不见好转，请来两位名医继续给他放血、喂泻药。半天之内，先后放了三次血，总计达3.5升。 第二天晚上，华盛顿逐渐停止了呼吸，最终死于会厌炎和失血性休克。

不识庐山真面目，只缘身在此山中。最终发现放血疗法无效的人不是医生，也不是受害的患者，而是一个英国记者威廉·科贝特。1793年，费城黄热病肆虐，威廉在费城逗留期间，观察到“美国神农氏”本杰明·拉什（benjamin rush），拉什医生的费城诊所里，每天都有上百人排着队接受放血治疗，诊所的地板上摆满了木桶装的鲜血，发现了拉什诊所的“奇观”，同时，他发现贫民库里无钱看大夫的患者死亡少，结果便写了篇报道曝光拉什的诊所死亡率比其他诊所更高，并评价道：“哭着喊着求放血，这真是时代的噩兆。” 极为讽刺的是，当时因为这篇报道，拉什将威廉告上法庭，威廉被法庭判诽谤罪，以本杰明·拉什大夫胜诉告终。

由于此法案的世界影响，医生们才开始研究放血疗法的疗效。英国爱丁堡皇家医院休斯·本尼特医生18年间，他的105位只患有肺炎的病人均没有接受放血疗法，而且都活了下来；同时他对比了同期医院里随即抽取的相同数量的、接受了近10年放血疗法的肺炎病人，发现放血将死亡率整整提高了30%。 

1835年，法国巴黎皮埃尔·路易斯医生发表论文证明了自己和多名医生一直以来的猜测：发现无论是治疗前期还是晚期，放血对肺炎的治疗效果远远低于人们的想象，甚至会增加病人的死亡率：早期肺炎的病人放血后死亡率高达44%，而给肺炎治疗晚期的病人放血，死亡率降到了25%。自此，放血疗法才寿终就寝。

随着工业革命，社会进步，现代医学得到正式发展。人们对疾病和生命有了更为客观的认识。1673年，列文虎克用自制的显微镜就观察到了一些微生物，人们借助技术观察到了病原体，至此，人类终于真正认识到欧洲黑热病，霍乱等。

主动性的记录研究一个疾病和治疗的临床试验历史，起源于1747年，詹姆斯·林德在船上做了这个很著名的实验。他开创了前瞻性对照研究：12个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食物，唯一不同的药物是将12人分组：6名水手——每天2个桔子，1个柠檬；6名水手 作为对照组。结果发现，富含维生素c的桔子，柠檬可预防治疗坏血病，后来的医学实践证明此结果。

生活中的仔细观察和经验，推动医学取得伟大的发现。著名英国医生爱德华·詹纳，多年的研究他认为奶场女工和农民当中的一种公认的说法正确：“牛痘是牛患的一种轻度病，但也可以传染给人，人若传染上牛痘，就再也不会得天花病”。1796年5月，他用从一个奶场女工手上的牛痘脓胞中取出来的物质给一个八岁的男孩詹姆斯·菲普斯注射。如他所料，这孩子患了牛痘，但很快就得以恢复。詹纳又给他种天花痘，果不出所料，孩子没有出现天花病症。这开创了天花疫苗的历史。

第一个真正的随机对照临床试验是由英国的 braford hill 教授1948年英国医学委员会进行的链霉素治疗结核研究。他开创了现代医药学的科学试验准则，之后随着安慰剂效应的证实，为了消除实验者和参与者意识当中的主观偏差和个人偏好，更严格的双盲也被列入要求之一，至此从1980年代后，大样本随机对照双盲成为临床试验设计的金标准至今。

根据现有的ich-gcp准则，一个药物的疗效必须以随机双盲对照为基础来设计试验方案，方案里要包含明确的终点指标、足够的研究样本数，事先规定好终点指标的分析和统计方法。因此方案是临床试验非常重要的“宝典”，所有的研究方案需要通过同行专家的审核，且必须通过独立公正的伦理委员会批准。一旦方案批准后，方案里的一字一词如同法律，必须得到严格执行。方案中的各种标准、测定指标不可进行任何修改（除非有充足的理由并再通过伦理委员会和审评机构的批准）。医生和患者仅仅是按方案的指导去收集或提供各种方案要求的信息，这些信息最后经统计师分析后得到药物的疗效结果。

因此，在科学的临床试验工作中，第一个知道研究药物的疗效结果，不可能是医生，也不是患者，而是统计师。对于双盲对照设计的研究，实际上，统计师也不知道哪一个药物的疗效更优。统计师可以得到一个结果就是，a药优于b药、或者不如b药，因为此时，研究没有揭晓原来设计时的盲底。只有在独立专家委员会见证情况，药物研究设计人员告诉医生，统计师，a药是治疗药，b药是对照药后，研究人员才真正知道a药的身份，从而才知道试验结果。

然而，这次新冠疫情中，天天有媒体报道各种各样的神药或者神结果。

前段时间，有报道，中国参加瑞德西韦研究的研究者，在没有结束试验，就有各种瑞德西韦的所谓的有效数据，作者无疑是违反了之前所讲述的随机双盲试验设计，事实上不存在，也不可能在短短两个多月就已经得出瑞德西韦的有效数据。

又有报道法国医学家哈乌尔特(didier raoulta)的“有75%的新冠肺炎患者服食硫酸羟氯喹6天后，已经痊愈了！”。这仅仅是因为哈乌尔特足够幸运，治疗的病人康复，但他所用的样本太数少（总共36例患者，分成3组，这样每组12例），远远没有满足足够样本这个金标准——通常药效学的iii期临床试验需要数百或上千的患者参与试验。这个现象应该就是这位法国医生幸运地治好了他碰到的这几个病人，而不是他的药消灭了（cure）病毒。有趣的是，美国总统特朗普居然相信了他的结果,而本国法国总理却表示怀疑，不推荐使用。

与媒体形成鲜明对比的是各国谨慎的药品审评机构，它们在沉默中等待着科学的结果。

一个真正好的药物是经得起任何角度和时间的检验，青蒿素是国人骄傲的实例，是真正属于中国的新药。屠呦呦获得诺贝尔奖是至高无上的荣誉，而她的成就，也是基于她理解现代医学知识，按照国际通用的关于创新药研发的研究路线图进行过各种随机双盲对照的科学的临床试验，她的结果，国际上不同科研人员都可重复。（下图）

了解药物的科学性，就能清楚仅仅简单地使用青蒿熬成汤药是不可能治疗疟疾的。任何新药的研发，如果没有这样清楚的标准，我们不可能研究出有用的世界级新药。目前许多国内外的很多临床试验的问题就是缺乏一个科学的研究方案，实施中，又不按严格的科学准则【随机（randomization），对照（ control），双盲（double blind），去除混杂因素（no confound），避免偏倚（no bias）,无误差（no error）。

我国新药研发质量一直困扰着中国新药创新。没有质量的创新是对资源的浪费，如果我们降低标准批准某种新药上市，更是会对患者带来伤害。大家不要忘记，2015年7月22日，当时的国家药品食品监督管理总局（cfda）曾经发布过一个《cfda关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》， “史上最严的数据核查要求”，实际仅仅是最基本的真实性核查，结果1622个等待批准上市的新药，竟有90%以上的产品因各种原因被撤回申请。这被制药界戏称为中国制药业历史上的“七二二惨案”。

今日的中国，已经成为世界第二大经济体，2017年6月，国家药品食品监督管理总局（cfda）已经加入ich，即人用药品注册技术要求国际协调委员会(international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use )成为监管机构会员，意味着我们的药物管理已经进入世界行列。中国需要最高品质的药物研发和生产。看到今日数百项新冠的临床试验全面开花似进行，如果没有高标准的执行，也许将来不会有一项国际说服力的研究成果。我们必须谨记：任何忽悠终将被钉在历史的耻辱柱上。

提起医学，国人就会想到神农尝百草、扁鹊为蔡桓公治病、华佗治曹操、药王孙思邈等神话传说和故事；同时也会自豪地列举中国的传统医学理论：张仲景《伤寒杂病论》、李时珍《本草纲目》，以及国人推崇备至的《黄帝内经》等医书。然而，没有多少人通读过这些中医典籍。笔者认为，这些神话或故事的流传即包含了古人对于治疗疾病的探索，同时也寓意了人们对医学的美好期望。然而，当今人类对医学的需求，我们很难用这些传统医书来揭开医学的奥秘，相反这些典故反而给医学蒙上了一层神秘色彩。

关于医学真正含义，笔者认为长眠在纽约东北部的撒拉纳克湖畔的特鲁多医生给出了答案，其墓志铭上写道：偶尔治愈，时常帮助，总是安慰（to cure sometimes, to relieve often, to comfort always）。这句话道出了医学的本质：

1) 医学不能治愈所有疾病，“治愈”是“有时”的，不是“无限”的。患者绝不能盲目相信医学，对医学产生不切实际的幻想；

2) 一切药物/医学技术都是给予身患病痛的人帮助，这是医学的“经常性”行为；

3) 基于患者对医学的信任和期望，虽然医学不能百分之百治愈疾病，它“总是”能给予患者安慰；

直至今日医学对于大众仍然超过了一般的科学，因为人们对健康有着无限的奢望，特别对生的祈求，对死的恐惧。每当人们生病了，人们总是希望药到病除，而且中外古今，救治重病的亲人，无一不是不遗余力，倾家荡产，都在所不惜。可是，面对生与死这一个永恒的话题，医学显然不是万能的。人，生老病死，乃无法避免的自然规律。但是医学却不仅仅只是治疗疾病，还包括了治疗患者。

治疗一个患者不仅仅是依靠药物和先进的医疗技术，更需要人与人之间的关怀。因此，治疗患者，人人都可以是大夫，任何的关心和善意的帮助，都会有立竿见影的疗效，因为患者的主观感觉自然好多了。这不是一个针对前文所描述的疾病的疗效，而是，人作为一个社群动物，心灵需要得到慰藉。事实上，绝大多数的症状都可以依赖人体免疫系统自愈（recovery），这也是各种偏方土方、江湖骗子依然行走于世的原因。再者，患者康复是人们美好的信仰和对健康的期盼，因此，人们在病痛期，患者和其亲人常常会做各种祈祷甚至烧香拜佛，由于每个有生命力的个体都具有自我调节能力，加之患者的休息补充营养，都有自愈能力，自身康复那是必然的事情，但是，结果人们常常把这种康复归于菩萨和上帝的保佑。

这次抗新冠的中医治疗，大多媒体报道仅仅统计康复人数，这康复人数确实不会做假，但是，由于这种观察没有随机没有对照，就不可能有说服力，特别是对有自愈性的疾病患者，任何医学治疗（包括药物），没有明确的适应症，仅仅是患者总体康复，这样粗的所谓治疗有效，哪怕院士级别的人来说疗效高达97%，对公众来说，那都是一种误导。

对于治疗患者所患的疾病，这是个非常专业的医学问题，这是医生（受过良好的医学教育，通过国家执业医师考试，最好通过国际医生职业考，可以在全世界行医– 作者注）的职责。

有从业经验的医生深知，人类真正能治疗好的疾病并不多。抗生素的发现依然可以作为人类直接战胜病原体最杰出的胜利。基于医学的局限性，真正的医生行医时，总是谦逊的对待患者，兢兢业业，仔仔细细了解患者，给予患者足够的尊重和关爱，诚实开放的与患者讨论交流治疗方案。

对于专业的医生，正确的诊断（diagnosis）是治疗患者的关键。在现实社会中，普通大众述说自己所患的疾病，仅仅是患者的主观感觉病痛（feeling）。医生必须抽丝剥茧这些种病痛感觉后，诊断出患者的真正疾病（disease）。在没有现代医学教育的年代，大夫的诊断凭自己的经验，这种经验有很多局限性。结果就出现，同一个患者，看不同的医生，得出不同的诊断。在没有客观诊断证据的情况下，大夫间，公说公有理，婆说婆有理。在治疗患者中，甚至形成各种门派。现今统一的高品质的现代医学知识下，会有一致的诊断标准，医学不再会有国界，没有门派，而是通过不同“流派”的互相学习，共同摸索统一的治疗方案。这次，新冠的诊断就是世界医学知识统一的好例证，对其治疗，中国可以通过不断完善发展，制定出统一的诊断标准，治疗方案。

对于医学，中国的医疗问题，所谓中医说西医不好的东西，都是指那些不合格医生们的行为。所谓中医所有优点或能治病的东西，本来任何一个合格医生都应该做到。裘法祖：＂德不近佛者不可为医 才不近仙者不可为医＂！中国缺乏足够多的优秀合格医生！张文宏、钟南山之类医生，太少了！希望我们放弃成见，不再有中医西医之分，更希望中国有能走向世界的中国现代医学。

更加科学的研发药物，将是中国医学未来发展的方向。希望通过此文，人们可以分辨谁是合格的医生，谁是优秀的科学家。时至今日，医学对癌症依然手足无措，彻底治愈一个癌症患者是无数科研人员的目标和动力。然而多数针对恶性肿瘤的药物甚至只能延长患者几个月的生存期，因此在肿瘤药物的疗效终点指标，都是以五年生存期来评估。而一个疗程动辄几万的药物，也许只能让患者多活几个月，并且在这几个月中饱受病痛的折磨。作为农村出身，像笔者一样家庭没有富裕经济基础，该如何抉择？或许有时坦然面对死亡，不失为一个不错的选择，事实上，国际上已出现舒缓疗法，就是让晚期癌症利用有限的治疗方法，有尊严而又尽量控制痛苦地走完最终人生。

总之，对于新冠病毒的治疗药物，张文宏医生讲的：“无特效药，无疫苗，但是，我们可以闷家14天”。这是最科学的真实答案。

新冠病毒，没有国界，没有贵贱，没有歧视，不必恐惧。今天的科学医学知识，让我们知道：“隔离，出门戴口罩，勤洗手，好吃好睡，不恐慌，诚实守信，做好个人防护”，我们终将度过此疫情。

致敬抗击疫情的千千万万医务工作者同仁!

缅怀疫情中逝去的同胞！

作者致谢：衷心感谢李珊珊，许凯文，叶水送给予本文在文字编撰，内容修缮方面的大力支持！