治疗系统性红斑狼疮，青蒿素的前景如何？-凯发游戏

青蒿能否成为狼疮的另一个突破口？图片来源：黎润红

撰文 | 黄宇翔

责编 | 吕浩然

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系统性红斑狼疮（sle）属于一类慢性自身免疫疾病，即免疫系统错误地将自身细胞识别为外来物质进行攻击。sle临床常表现出患者皮肤会出现广泛红色的皮疹（又称蝴蝶斑），令人联想到被狼咬伤的形象，因此得名“狼疮”；由于sle患者的免疫系统会攻击心脏、肾、关节、血液、中枢神经系统等多个器官，因此具有“系统性”。发热、疼痛、红疹及内脏损害等症状往往会长时间与sle患者相伴，对患者造成极大的痛苦。[1]

栗占国介绍，sle的患病率为70人/10万人，其中女性发病率约为男性的7-9倍。在中国，目前sle患者有近百万人。遗憾的是，我们对sle发病机理仍有很多未知的地方。栗占国告诉《知识分子》：“由于sle免疫异常的复杂性，即使经过了这么多年的研究，至今依然未能对sle的发生机制了解得十分清楚。”

对于sle这类自身免疫疾病，栗占国提到了“免疫失衡”一词：研究者比较确定的是sle的发生与t淋巴细胞和b淋巴细胞亚群的免疫平衡被打破。在健康的个体中，由于免疫耐受现象的存在，身体的免疫细胞不会贸然攻击自身体细胞；但在sle患者身上，一部分t细胞过分活跃，激活那些会攻击自身的b淋巴细胞。于是，攻击自身细胞的抗体通过这些b淋巴细胞源源不断地产生，随着血液运输到了身体的各个部分，可谓“所过之处，一片狼藉”。[2]

究竟哪些因素会导致sle的发生呢？在研究sle的诱发因素时，研究者一般会从遗传因素和环境因素两方面进行考虑。

遗传因素方面，研究者发现了一系列可能与sle发病相关基因的变异，目前研究的还不够清楚；环境因素方面，首当其冲的是性激素的影响。雌激素水平被认为会促进sle的发生，这也可以帮助人们理解为什么sle患者中存在如此悬殊的男女比。其次是病毒的感染，例如研究者发现eb病毒（ebv）、人乳头瘤病毒（hpv）、巨细胞病毒（hcmv）能通过影响t、b淋巴细胞及自然杀伤细胞的稳态，诱发包括sle在内的自身免疫疾病。”栗占国介绍道。

此外，流行病学的研究提示，紫外线、某些化学物质、吸烟等环境因素也会增加sle发生的风险，栗占国告诉《知识分子》。[3,4]

为了能帮助众多sle患者摆脱疾病的困扰，科学家们在寻找治疗sle药物的曲折道路上经历了艰难的探索。栗占国梳理了目前对于sle主流治疗方法的由来和临床效果。

由于对sle发病机制理解的不足，缺乏指向的靶点，研究者最早将目光投入到了那些可以非特异性抑制免疫系统活性、缓解炎症反应的药物上。阿司匹林、糖皮质激素、环磷酰胺在上世纪纷纷被用于sle治疗。这些药物中不少在今天依然被用于sle的临床。但它们的非特异性导致在临床的使用剂量往往较高，这就带来了发生副作用的风险。例如，糖皮质激素会引起各种感染、骨质疏松、白内障、高血糖、高血压等不良反应。因此，研究者迫切希望能有更具有特异性的药物出现。[5]

上世纪中叶出现的羟氯喹原本是治疗疟疾的奎宁类似物氯喹的进化版产物，在二战期间被发现治疗关节炎、红斑狼疮有效。1953年，美国军医 j.c. shee 在《柳叶刀》杂志首先报道了氯喹在缓解美国大兵关节炎、红斑狼疮方面的神奇效果。1955年，基于氯喹改进的羟氯喹被美国 fda 批准上市。羟氯喹在今天依然是临床上用于sle治疗的主要药物之一。[5,6]

相比于羟氯喹的误打误撞，近二十年来随着对于sle发病机理基础研究的深入，研究者也在探索基于特异靶点的新药物。例如，既然sle病人的一部分b淋巴细胞过分活跃分泌攻击自身的分子，而基础研究的进展又帮助我们认识了许多控制b淋巴细胞激活的开关分子，如果设计出靶向这些b淋巴细胞开关分子的药物，是不是就能缓解 sle 患者的症状呢？于是，近些年进行了靶向b淋巴细胞药物治疗sle的临床试验，如针对 cd20 和 blys 的药物，有治疗作用，但大样本对照研究的结果并不尽人意，进一步研究还需进行。[7]

除了b淋巴细胞，研究人员还盯上了更为上游的t淋巴细胞活性调节。近些年来针对 cd40l、icosl 等分子的临床试验也在如火如荼地开展，部分进入了临床试验阶段。其中，栗占国团队及其合作者敏锐地观察到在sle患者中，白细胞介素2水平偏低是造成t细胞稳态被打破的幕后黑手。2016年8月，《自然·医学》（nature medicine）报道了用低剂量白介素2调节t细胞平衡，有效治疗 sle 患者的研究成果，并带动该治疗方法在国外sle患者身上的应用。（附加链接：http://zhishifenzi.com/news/medicine/2076.html）[8-10]

青蒿素用于治疗sle的想法其实由来已久。羟氯喹的例子让人们意识到抗疟疾药竟然可以在自身免疫疾病治疗的过程中发挥功效。因此，当以屠呦呦教授为代表的中国科学家们发现青蒿素的抗疟作用时，就在思考着是否可以将价格低廉、副作用小的青蒿素用于sle的治疗。

上世纪八九十年代，中国科学家开始在sle动物模型上验证青蒿素的作用。1997年，安徽蚌埠医学院附属医院的余其斌和高玉祥报道了青蒿琥酯（青蒿素的一类衍生物）治疗红斑狼疮的临床研究，结果非常振奋人心。在30例此前接受激素治疗病情均没有明显好转的sle患者中，接受青蒿琥酯后，16例显效，8例有效，有效率达到了80%。其中，25例出现皮损的患者，皮损全部呈现明显减轻，其中16例皮损完全消退。这项临床研究表明青蒿素用于sle治疗的潜力。[11]

2000-2010年，北京的屠呦呦团队、上海的左建平团队在bxsb、mrl/lpr等sle小鼠模型上研究几种青蒿素衍生物的药效，结果表明青蒿素衍生物对sle小鼠的病症具有缓解效果。[12-15]

2015年屠呦呦获得诺贝尔生理医学奖，大大推动了青蒿素治疗sle由基础科研向临床转化的速度。今年6月17日之后，双氢青蒿素（dha）用于治疗sle的结果得到了媒体的广泛报道。

栗占国不无感慨的回忆道，“屠先生的成功非常来之不易，她早年就在青蒿素治疗sle的临床研究上做了很多努力，尝试联系企业支持临床研究，我本人也尽力协助过与几家药企的沟通和商讨，但由于当时的国情，找不到合适的投资方，未能实现临床试验的开展。可见一个新药的推出是何等不易。”

不过，栗教授十分认同屠呦呦团队对于青蒿素治疗sle“谨慎乐观”的评价：“青蒿素治疗sle在一期临床试验得到不错的结果，说明这个方向在目前是可行的，‘谨慎乐观’一词非常准确。后续还需要通过二期、三期临床试验，我很希望双氢青蒿素的临床研究顺利，能够造福于中国乃至全世界的sle患者。”

青蒿素在治疗sle方面是否会像治疗疟疾一样大放异彩？问题的答案或许几年之后才能揭晓。栗占国表示，对于青蒿素在sle治疗中发挥功效的具体机制，还有待进一步的研究工作。

如果青蒿素真的能经历大样本临床试验的检验，证明其安全和有效，无疑是对sle患者的利好消息。同时，随着人们对免疫学运作机制理解的逐渐深入，相信未来会有更多可用于sle治疗的药物问世，使sle患者受益。

栗占国，主任医师，教授。现任北京大学人民医院风湿免疫研究所所长，北京大学风湿免疫学系主任、北京大学临床免疫中心主任。长期从事风湿免疫病临床诊治，主要研究方向为类风湿关节炎、系统性红斑狼、干燥综合征等自身免疫病的发病机制及免疫治疗。

参考文献：

[1] pons-estelet al., (2017) epidemiology of systemic lupus erythematosus. expert review of clinical immunology.doi:10.1080/1744666x.2017.1327352

[2]moultonet al., (2017). pathogenesis of human systemic lupus erythematosus: a cellularperspective. trends in molecular medicine.doi: 10.1016/j.molmed.2017.05.006

[3]denget al., (2010). genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in thegenomic era. nature reviews rheumatology.doi: 10.1038/nrrheum.2010.176

[4]grammatikoset al., (2012). immunodeficiency and autoimmunity: lessons from systemic lupuserythematosus. trends in molecularmedicine. doi: 10.1016/j.molmed.2011.10.005

[5]squatritoet al., (2014). pathogenesis and potential therapeutic targets in systemiclupus erythematosus: from bench to bedside. autoimmunityhighlights. doi: 10.1007/s13317-014-0058-y

[6]shee.(1953). lupus erythematosus treated with chloroquine. the lancet. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(53)90138-x

[7] hahn. (2013). belimumab for systemic lupuserythematosus. new england journal ofmedicine. doi: 10.1056/nejmct1207259

[8]mizuiet al., (2016). low-dose il-2 in the treatment of lupus. current rheumatology reports. doi: 10.1007/s11926-016-0617-5

[9] heet al., (2016). low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates cd4 tcell subsets in patients with systemic lupus erythematosus. nature medicine. doi: 10.1038/nm.4148

[10] vonspee-mayer et ., (2016). low-dose interleukin-2 selectively corrects regulatoryt cell defects in patients with systemic lupus erythematosus. annals of the rheumatic diseases. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207776

[11] yuq, gao yx (1997) sodium artesunate treated 56 case of patients with lupuserythematosus. chin j dermatol 30:51–52 (in chinese)

[12]wu etal., (2016). development of artemisinin drugs in the treatment of autoimmunediseases. science bulletin. doi: 10.1007/s11434-015-0975-9

[13]houet al., (2009). sm934, a water-soluble derivative of arteminisin, exertsimmunosuppressive functions in vitro and in vivo. international immunopharmacology. doi: 10.1016/j.intimp.2009.09.003

[14] liet al., (2006). dihydroarteannuin ameliorates lupus symptom of bxsb mice byinhibiting production of tnf-alpha and blocking the signaling pathway nf-kappab translocation. internationalimmunopharmacology. doi: 10.1016/j.intimp.2006.03.004

[15]huang et al., (2014). dihydroartemisinin inhibits activation of the toll-likereceptor 4 signaling pathway and production of type i interferon in spleencells from lupus-prone mrl/lpr mice. internationalimmunopharmacology. doi: 10.1016/j.intimp.2014.07.001

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