基因检测的真相和谎言
2017年3月，安吉丽娜·朱莉在伦敦的一个会议上，当时，她已完成乳腺切除与乳房再造手术。图片来源：uk continues to lead on preventing sexual violence in conflict
撰文 | 王承志
责编 | 陈晓雪
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2013年，好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉通过《纽约时报》发表公开信，宣布自己已经接受了双乳乳腺切除及乳房再造手术。原因是她的医生估计她有87%的可能性患上乳腺癌、有50%的风险患上卵巢癌。
医生做出这样的判断是基于两点：一是她有乳腺癌的家族史，她的妈妈和外婆都是因乳腺癌而去世；二是通过一种当时刚兴起的技术——基因测序，检测出朱莉携带有brca1和brca2两个基因的突变。
朱莉的名人效应，加上基因测序技术的神秘让这件事迅速成为热点。基因测序在当时成为很多人眼中“可以预知疾病的神奇技术”。
朱莉表示，之所以公开这件事，是希望通过自己的行为告诉全世界的女性，“你们也可以有自己的选择”。
但是，还有很多是朱莉没有告诉我们的。基因测序从诞生到现在，已经发展成一个巨大的产业。根据美国联合市场研究机构在今年12月14日发布的报告，2016年全球dna测序市场约为52亿美元，预计到2023年达到183亿美元。
形形色色的基因检测服务公司如雨后春笋般涌现出来，有的宣称可以帮助找到孩子的天赋密码，有的宣称可以检测到所有的遗传疾病，有的甚至宣称可以帮你找到另一半。
对于普通消费者来说，如果要接受基因检测服务，那么对这个行业有哪些必须要了解的事实？关于基因检测，哪些是真相，哪些是谎言？
让我们先从基因测序说起。
解码人类dna
20世纪40-70年代，科学家逐渐了解到生物的遗传信息是dna承载的，dna的碱基序列决定了生物的所有性状，而控制每个性状的序列被称为基因。英国科学家弗雷德里克·桑格（frederick sanger）于1975年发明了“链终止法”dna测序技术，也就是后来被称为“桑格测序”的技术。从此，人类从分子层面认识了生物遗传的本质。
1980年代起，美国领头发起了人类基因组计划，其最终目标是把人类dna全部进行测序。这个计划不仅促进了人类对基因的理解，而且极大地促进了基因测序技术的成熟。各种基因芯片和二代测序的发展也让基因测序的价格飞速下降。测序价格的下降，也促进了人们对疾病机制的了解。
当测序技术开始发展时，一些医生和生物学家开始尝试使用测序技术对一些已知由基因突变导致的疾病——比如遗传病——进行诊断和研究。当时，基因测序的价格还不是普通民众能够接受的，这项技术也仅仅在科学研究中被使用。
随着研究的深入，科学家发现一些其它疾病，比如癌症，也与众多基因位点的突变有关。当测序成本降到大规模全基因组测序也能被接受时，人们又发现很多慢性疾病，比如糖尿病等也跟基因序列有关联。
应用于临床
基因测序用于临床是近些年来医学上的重大突破之一，特别是测序成本的降低，把以前难以做的诊断变得可行和简单。
首先，以前难以确诊的一些遗传病现在可以廉价地获得确诊。其次，对于很多肿瘤来说，不同的基因型对于药物（特别是靶向药物和免疫治疗类药物）的反应有很大差别。例如，her2阳性（过度表达）的乳腺癌病人对于曲妥珠单抗的响应性很好，而阴性的病人响应度却很差。因此，现在的很多肿瘤的临床治疗指南都明确要求在使用一些药物前对肿瘤的基因型进行检测。
其次，随着测序灵敏度和分析算法的提升，一些肿瘤细胞dna可以在血液中被检测到。甚至，胎儿的dna可以在母亲的血液中被检测到。对血液进行检测的方法极大地促进了基因检测的普及，这也就是我们现在所熟知的液体活检技术。
去年，美国fda批准了默沙东公司的“明星”pd-1抗体pembrolizumab（派姆单抗）用于治疗高水平微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷（dmmr）的成人和儿童肿瘤不可切除或出现转移的实体瘤患者。通俗地说，这个药针对的不是一种特定的肿瘤（例如肺癌），而是针对特定的基因类型。这也是fda历史上第一次批准的以基因型而非肿瘤来源为治疗对象的药物。将来这类药也会越来越多，真正把药物带入“精准治疗”时代。而基因检测也会成为这些治疗的标准操作。
这些以实际临床需求为前提，在有明确法规和专业医生指导下的基因检测以具体疾病为目标，检测的效度和意义通常都有明确科学证据。特别是能够解决一些以前无法解决的问题，而且也促进了靶向药物、基因药物等新药的研发。
测序服务崛起
2002年，一家叫做myriad的公司在美国丹佛和亚特兰大地区的电视、广播、杂志等各种渠道刊登了一则广告：该公司为有乳腺癌家族史的女性推出一款名为bracanalysis的检测服务。这项服务检测brca1、brca2两个基因是否含有突变。此前有研究显示，对于有乳腺癌家族史的女性来说，如果有这两个基因的突变，70岁时乳腺癌的发病率将从10%提高至87%。
myriad公司推出的bracanalysis试剂盒。图片来源：www.extremetech.com
在此之前，普通民众从不知基因检测为何物，也不关心自己的基因和健康有什么联系。在这则广告的宣传下，很多女性给妇科医生打电话咨询这种检测。2007年，myriad公司再次在纽约州，康涅狄格州，罗德岛和马萨诸塞州进行了大面积、全渠道的广告推广活动。
2013年，朱莉宣布因检测到携带有brca1、brca2的基因突变，并且有乳腺癌家族史而接受乳腺切除术，一时引起轰动。这个事件也大大增加了基因检测的普及程度。
当基因检测从严格的医疗技术走向消费级技术时，其背后蕴含的巨大商机必然引起企业和资本的涌入。myriad公司的成功很快引发了行业爆炸，随着23andme等公司加入战团，各式各样的基因检测公司如雨后春笋般出现。而检测的项目也从单纯的遗传风险发展到祖源分析等与医学无关的项目，甚至出现了美肤基因、瘦身基因、天赋基因等娱乐化的分析项目。
对于这类没有经过医疗咨询就直接向消费者提供的基因检测服务（direct-to-consumer，dtc），医学界有诸多批评的声音。
2008年，《柳叶刀肿瘤学》编辑在该杂志的评论文章中称这类对癌症和其它疾病的检测是“有缺陷且不道德的”。对于癌症来说，大部分散发性癌症都不是由单个位点突变，或者能够通过有限的单核苷酸多态性（snp）来确定。文章认为dtc仅仅检测少数基因位点就给出某些疾病特别是癌症的建议是不负责任的。
2007年，美国人类遗传学会也已对此发表文章认为：“消费者将受到dtc检测的危害”。由于该领域监管政策模糊，行业缺乏统一标准。从技术上说，消费级的基因检测基本采用芯片杂交的方式，其检测的位点十分有限、灵敏度也较低。而基因检测数据解读需要精通医学与遗传学的专业人士，这样的专业人士还远不能跟得上行业发展的速度，这导致很多公司对数据的解读很难保证质量。
另外，目前大部分基因位点snp与疾病或者性状的相关性都还没有明确因果关系的科学证据。基因检测公司的很多产品都是直接从相关性而非确证性研究的科研论文的结果衍生而来。即使有明确因果关系的例子如brca1, brca2突变和乳腺癌的关系，实际情况也是只有具有乳腺癌家族史的女性在携带这两种突变时得乳腺癌的概率才大幅提高，而没有家族史的女性即使携带这两种突变其乳腺癌发病率也并不提高。
由于dtc公司很难提供专业的遗传咨询服务，其测试结果很容易让消费者对检测结果出现误判。例如上述例子中，当没有乳腺癌家族史的消费者检测发现自己携带有brca1和brca2基因突变，很容易引起易患乳腺癌的错觉和焦虑。而一些焦虑除了带来心理负担意外，还会导致消费者进行不必要的过度医疗检查。
而对于基因检测行业发展出的“娱乐项目”，例如“天赋基因”等实则和消费者望文生义想象的情形相距甚远。一些公司甚至推出“基因相亲”、“基因美容”、“基因推拿”等完全没有科学依据的伪科学服务。这不能不让以严谨为首要需求的医学界为之愤怒。
国内某公司的“天赋基因”检测广告。
今年一篇被广为流传的文章，记述了因盲目相信无创产检结果而导致众多家庭生出有缺陷的婴儿的悲剧。虽然文章以某知名基因测序公司为例，但相同的问题属于整个医疗级基因检测服务领域。抛开夸大宣传等因素，问题的本质是技术的局限性。
相比起传统的检验手段，基因检测的流程要复杂得多。在样品制备上，基因检测面临dna降解、外源dna污染等挑战。基因测序本质是个复杂的合成生物化学反应，相当于在测序仪内同时对无数条dna链进行复制，而生化反应的特性决定了其准确率不可能达到百分之百。在测序仪读出数据后，还需要用计算机对序列进行分析，而分析的准确程度又受限于现有算法和数据库。
所有的这些限制决定了无论测序技术发展多快，假阳性和假阴性都永远存在。对于普通消费者，即使签署了知情同意，也很难真正理解诊断准确率这个数字背后所代表的的真实含义。很多基因检测厂商声称其准确率达到99%。如果消费者咨询一下统计学家，就会了解如果某种疾病的发病率为万分之一，那99%的诊断准确率实际上意味着如果被检测为阳性，受试者实际患病的可能性还不到1%。
任何技术都有其局限性。对于医疗来说，医生需要了解每项检查的局限性，并结合多种检查以及对病人的观察和交流来综合评判病人患病的可能性。令人不安的是，目前医生对于基因检测结果的解读能力远不能跟上技术的发展，而做基因检测的公司并不能直接接触到病人，这导致了表型数据的缺失，更加剧了测序技术的局限性。
隐私问题亟需解决
除了技术问题，测序技术还带来了新的问题——隐私。基因可以说是人的终极隐私，在测序技术面前，这种隐私的暴露会带来诸多伦理学问题。
1974年到1986年，美国加州出现了一位令人谈之色变的连环杀手。12年间，这位杀手以令人发指的手段制造了至少50起强奸案和12起谋杀案，以及上百起盗窃抢劫案。然而，这位杀手却有着超乎寻常的反侦探能力，加州警方数十年间经过各种尝试，始终未能将将其捉拿归案，因此这位被称为“金州杀手”（golden state killer）的神秘人，成了世纪悬案。
各地警方根据受害者描述给“金州杀手”描绘的画像。
图片来源：https://electricliterature.com/the-book-that-helped-crack-a-decades-old-murder-case-3f98fdec437d
加州的一位检察官办公室调查员paul holes一直关注着这个案件。数十年间他调查过数千嫌疑人却毫无进展。一个偶然的机会里，holes了解到了一个名叫gedmatch的网站。这个网站可以帮助用户分析自己的dna测序结果，比如祖先可能来自哪里。由于这个网站免费且开放，有很多人都把自己从其它基因测序公司得到的结果上传到该网站。
holes也注册了一个账号，然后把搜集到的嫌犯的dna序列上传到这个网站。神奇的是，居然真的找到了一位和嫌犯dna部分匹配的人。部分匹配表示这名用户和嫌犯有着相同的血缘，很可能是嫌犯是同一家族的亲戚。holes的调查终于从大海捞针转变成为顺藤摸瓜，让警方在2018年4月25日抓获了逍遥法外40年的嫌犯joseph james deangelo。
然而在大家欢庆技术的胜利时，一些人提出了担忧：这个案件反映出，一个人的基因数据，不仅会暴露其个人的隐私，而且会暴露所有和他有血缘关系的人的隐私。
同样，那些做了基因检测的消费者，也将其本人，甚至其有血缘关系的亲属的基因信息泄露了出去。即使提供基因检测的商业公司有保密条款，在信息时代里数据的绝对保密也不可能做得到。
而该行业监管的缺位更加剧了问题的严重性。在快递信息、宾馆记录等信息被贩卖的事件遭到巨大质疑时，无数人的基因信息正被基因检测公司合法或不合法地交易着。今年7月，基因检测公司23andme和葛兰素史克（gsk）刚达成了3亿美元的交易，这笔交易创下了基因数据交易额的新记录。
当前，消费者几乎无法选择和监督自己的基因和相关的表型数据是否可以以及如何被当做商品销售。今年，科技部对一些行业知名企业处罚后，中国公众才得以了解原来我们的基因数据，甚至用于测序的生物样本，早就被大规模地泄露到国外。
基因检测有时还带来一些难以预料的结果。数以千计的人做完基因检测后发现自己的爸爸妈妈并非亲生父母。基因检测的结果有时还能影响一些重大选择，例如前面提到的液体活检可以检测到胎儿基因，父母可能因为胎儿的某个基因不理想而决定堕胎。如果技术本身以及提供技术的公司不能为这些事件负责，那么引发的社会问题应该由谁来负责？
结 语
“金州杀手”被捕后，gedmatch网站在其使用说明中加入了一个条款，向上传基因数据的消费者发出了“基因数据可能被用于其它用途”的提示，并且消费者有权永久删除其上传的数据。这为消费者教育迈出了新的一步。
对于整个产业来说，汹涌的资本推动着产业链里的每个环节以最快的速度榨取着每个碱基的价值。不管是正规的医疗检测还是荒诞的“天赋基因”，对资本来说只有利润率的区别。而对于消费者来说，在资本推动的行业发展中一方面可以以更低廉的价格享受科技带来的新服务，另一方面也面临被“高科技剪羊毛”的境地。
正如其它新科技，如人工智能一样，基因测序在发展中也会伴随着科学、法律、伦理和商业的交织。在真相与谎言并存的商业社会，如何在利用科技的同时保护自己的权益，可能将成为消费者的新功课。
参考文献
1. edge, leading. "direct-to-consumer genetic tests: flawed and unethical." lancet oncol 9 (2008): 1113.
2. hudson, kathy, et al. "ashg statement on direct-to-consumer genetic testing in the united states." american journal of human genetics 81.3 (2007): 635.
3. https://www.cnbc.com/2017/12/10/dna-tests-can-reveal-paternity-surprises.html
4. https://www.medgadget.com/2018/12/dna-sequencing-market-growing-at-a-cagr-of-19-6-from-2017-to-2023-latest-report-with-development-factors-and-investment-analysis.html
制版编辑 | 皮皮鱼
