好消息 | 17种抗癌新药进入医保，最大价格降幅超70%-凯发游戏

撰文 | 菠萝因子

今天一早就得到好消息，国家医疗保障局发文，17种抗癌药物纳入医保。全文如下：

从8月17日国家医保局宣布抗癌药物纳入医保谈判起，菠萝就一直和大家关注着这一事件的最新进展，相信现在大家最关心的就是价格，这次医保谈判的结果确实非常给力，很多药物的降幅超过50%，最高达到71%，菠萝特意整理了一份表格供大家参考：

（点击图片可放大阅读）

关于这17个药物，菠萝之前曾经逐一详解，今天重新整理，将17种药物按照适应症排序（肺癌，其它实体瘤，非实体瘤三类）。其中一些新药我专门写过，想了解详情可以点击每段介绍后的“延伸阅读”。

从很多方面来看，安罗替尼和索拉非尼等都有相似之处。但安罗替尼适应症主要是非小细胞肺癌，软组织肉瘤等。

对于非小细胞肺癌患者，一线和二线治疗都比较明确，如果有敏感的egfr或alk突变等，就可以用靶向药物，如果没有，主流就是化疗或免疫疗法。但是对于晚期患者，化疗和靶向药一段时间后都会出现耐药的情况，这时候通常就没有什么好办法了。安罗替尼的上市，给这些耐药患者带来了新希望。

安罗替尼针对非小细胞肺癌的三期临床试验结果，上个月刚发表在权威的《美国医学会杂志.肿瘤学》上。研究发现，安罗替尼的中位总生存期比对照组更好（9.6个月 vs 6.3个月），中位无进展生存期也更长（5.4个月 vs 1.4个月） 

除了肺癌，安罗替尼在软组织肉瘤上也开始展现一些疗效。今年在美国临床肿瘤学会（asco）年会公布的双盲对照数据显示，它作为二线用药，对软组织肉瘤有明显的治疗效果。 

当然，和其它多靶点药物一样，使用安罗替尼需要注意副作用。通常，靶点多的药物起效范围更广，但副作用也更加复杂，需要严格监控。必要的时候要做剂量调整甚至停药。

下一步，希望安罗替尼能做更多的联合用药研究，尤其是和免疫药物联用。大分子抗血管生成药（比如安维汀）和免疫药物联用已经取得了一些积极效果，安罗替尼这种小分子抗血管生成的药物，是否也能进一步提高免疫疗法效果，提高受益患者比例，延长起效时间？我们拭目以待。

参考文献:

effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer: the alter 0303 phase 3 randomized clinical trial. jama oncol. 2018 aug 9.

延伸阅读

2018年《新英格兰医学杂志》发表文章显示，泰瑞沙用于治疗由于egfr t790m突变而耐药的肺癌患者，效果显著好于化疗药。客观缓解率大幅提高（71%对31%），中位无进展生存时间是10.1个月对4.4个月，而且显著副作用比例小很多（23%对47%）。

2018年《新英格兰医学杂志》发表3期临床试验结果显示，泰瑞沙用于一线治疗egfr敏感突变肺癌患者，显著比一代药物好。比如中位无进展生存时间是18.9个月对10.2个月，提高了整整8.7个月，整体降低了54%的疾病进展或死亡风险，同时副作用也要更小一些。

延伸阅读

参考文献：

1：osimertinibin untreated egfr-mutated advanced non–small-cell lung cancer. n engl j med.2018 jan 11;378(2):113-125.

2：osimertiniborplatinum–pemetrexed in egfr t790m–positive lung cancer. nejm. 2016

克唑替尼是精准医疗的杰出代表，研发过程非常经典，由于找对了最对症的患者，临床试验速度惊人：2011年在美国被加速批准上市，2013年就在中国上市，是从美国来到中国最快的抗癌药物之一。值得一提的是，它的发明人之一是菠萝好友，华裔科学家崔景荣博士。

2014年12月 《新英格兰医学杂志》发布3期临床试验结果证实，alk融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌一线使用克唑替尼，效果显著优于常规化疗。客观缓解率是74%对45%，而中位无进展生存是10.9个月对7个月，同时其副作用也低于化疗。

很多人只知道克唑替尼治疗alk阳性肺癌不错，其实它对ros1融合突变肺癌效果也很好，fda也早已批准了它上市治疗这类患者。主要数据发表在2014年的《新英格兰医学杂志》上，研究中客观响应率高达72%，中位无进展生存达到19.2个月。这些数据和alk融合突变肺癌的很像，也显著好于历史上肺癌患者使用化疗的效果。

这个结果最近在中国患者身上也被证明，由吴一龙主任牵头并于今年发表在权威刊物《临床肿瘤学杂志》的研究发现，中国ros1阳性患者使用克唑替尼后，客观响应率是72%，其它主要结果也和其它国家结果一致。下面这张瀑布图非常惊艳。

延伸阅读

参考文献：

1：first-linecrizotinib versus chemotherapy in alk-positive lung cancer. n engl j med 2014;371:2167-2177

2：crizotinib inros1-rearranged non–small-cell lung cancer. n engl j med 2014; 371:1963-1971,2014.

3：phase ii study ofcrizotinib in east asian patients with ros1-positive advanced non–small-celllung cancer. j clin oncol. 2018 may 10;36(14):1405-1411.

阿法替尼是二代靶向药物，属于不可逆抑制剂，和1代的可逆性抑制靶向药比如易瑞沙或凯美纳相比，无论理论上还是临床数据上，有展现出一些不同的地方。理论上，它抑制egfr靶点活性更强，可以对付一些对一代耐药的肿瘤，甚至是一代药物无效的肿瘤。

临床试验数据也很有意思，比如它看起来能延长egfr19号外显子缺失突变患者的总生存期。2015年的《柳叶刀·肿瘤学》杂志公布的3期临床试验结果显示，和化疗相比，阿法替尼把携带egfr19号外显子缺失突变患者的中位存活期延长了整整一年（33个月 vs 21个月）。但奇怪的是它对l858r突变患者却没有优势，为啥两类egfr突变患者用阿法替尼效果差别这么大，背后的科学还不是特别清楚。

阿法替尼也能治疗部分对一代靶向药效果不敏感的罕见egfr突变，包括18号外显子突变患者（尤其是g719x突变）。多个临床报道显示18号外显子突变患者对阿法替尼敏感，可以考虑单独使用，或者作为手术前的新辅助治疗使用，帮助缩小肿瘤，提高手术成功率。

参考文献：

1：afatinib versuscisplatin-based chemotherapy for egfr mutation-positive lung adenocarcinoma(lux-lung 3 and lux-lung 6): analysis of overall survival data from tworandomised, phase 3 trials. the lancet oncology. 16 (2): 141–51.

2：egfr exon 18mutations in lung cancer: molecular predictors of augmented sensitivity toafatinib or neratinib as compared with first- or third-generation tkis. clincancer res. 21 (23): 5305–13.

塞瑞替尼最近刚刚在中国获批上市！这个药和我关系很近，不仅前老板李南欣博士是主要参与者，更重要的，这是我的好友tom marsilje博士亲自合成的药物。

塞瑞替尼在中国上市是用于二线治疗，针对的是使用一代靶向药物克唑替尼后出现进展或不耐受的患者。克唑替尼于2013年在中国上市，效果很好，对75%左右alk 突变肺癌患者有效。但它也面临耐药性问题，患者通常使用1年左右就会出现。

二代alk靶向药塞瑞替尼应运而生！塞瑞替尼对alk的抑制能力比一代药物克唑替尼强很多，大约是20倍。加上塞瑞替尼能抑制新的alk耐药突变肿瘤细胞，因此它能逆转耐药。

2014年发表的《新英格兰医学杂志》论文显示，塞瑞替尼能让56%的耐药患者肿瘤再次显著缩小。

值得一提的是，塞瑞替尼能穿过血脑屏障，能显著缓解脑转症状。对克唑替尼耐药的脑转移患者中，使用塞瑞替尼后，脑转移病灶的控制率达到65.3%！

延伸阅读

参考文献

1：ceritinib in alk-rearranged non-small-cell lung cancer. n engl j med.2014 mar 27;370(13):1189-97

2：multicenter phase ii study of whole-body and intracranial activity withceritinib in patients with alk-rearranged non-small-cell lung cancer previouslytreated with chemotherapy and crizotinib: results from ascend-2. j clin oncol.2016 aug 20;34(24):2866-73.

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。欧美黑色素瘤通常和喜欢暴晒有关，但中国发病原因更为复杂。在以往，中国患者基本都只能靠化疗或干扰素治疗，比如达卡巴嗪，效果不好。

对黑色素瘤的基因检测提供了新的思路。研究发现，在中国患者中，大约1/4存在braf基因突变，最普遍的就是braf v600e。这个基因突变会导致细胞生长信号持续强劲，最终导致癌变。因此，使用能抑制braf基因的药物，就可能控制癌细胞生长，达到更好的效果。维莫非尼等braf靶向药就此出现。

维莫非尼由于效果明显，比化疗响应率高很多倍，因此早在2011年就在美国上市。在针对braf v600e突变，晚期黑色素瘤患者的3期临床试验中，用药一年的时候，84%用维莫非尼的患者还活着，化疗组只有64%。更惊人的是，维莫非尼组有48%的患者肿瘤显著缩小，而化疗的有效率只有5%。

近年来，研究主要集中在维莫非尼的组合疗法上，尤其是和mek抑制剂（比如cobimetinib，考比替尼）一起。braf和mek属于同一条信号通路，1 1>2，两个靶向药一起用的时候，效果比单独使用维莫非尼更好。3期临床试验显示，组合疗法比维莫非尼单药进一步延长了无进展生存期（12.3个月vs 7.2个月），其它关键数据，包括总生存期，客观缓解率等，都是组合疗法更好。

2015年，美国fda批准了维莫非尼和考比替尼的组合疗法，用于治疗晚期黑色素瘤。我们也期待这个组合能尽快在中国获批。

参考文献：

1：improved survivalwith vemurafenib in melanoma with braf v600e mutation. n engl j med2011;364:2507-2516

2：combined vemurafeniband cobimetinib in braf-mutated melanoma. n engl j med 2014; 371:1867-1876

西妥昔单抗是针对egfr蛋白的抗体药物，能阻止egfr信号通路活性，从而控制癌细胞生长。但是它和肺癌里常用的egfr靶向药物，比如易瑞沙和泰瑞沙，非常不同。

一方面，它是大分子抗体药物，必须注射使用，而肺癌靶向药物是小分子，可以口服。另一方面，西妥昔单抗虽然也是egfr抑制剂，但它并不能有效抑制egfr突变的癌细胞，这点和专门用于egfr突变肺癌患者的靶向药物完全相反。这些不同，既和两类抑制剂迥然不同的起效机理有关，也和肺癌/结直肠癌细胞的生物学有关，这里就不展开了。

西妥昔单抗的使用越来越精准。它最开始被批准用于所有的晚期结直肠癌患者，但临床研究发现，它对有些患者有效，但对有些患者完全无效，而且看起来和egfr基因本身表达与否无关，那到底是为啥呢？

随着科研进步，尤其是基因检测的普及，科学家终于发现，原来和另一个基因kras有关。如果结直肠癌细胞携带kras基因突变，那它的生长就完全不依赖egfr信号通路，因此西妥昔单抗这种egfr抑制剂就完全无效。相反，如果它没有kras突变，那egfr信号通路通常就比较重要，西妥昔单抗配合其它药物联合治疗就可能起效。

临床研究数据发表在2008的《新英格兰医学杂志》上，从下面的生存曲线可以明显看出西妥昔单抗对有没有kras突变的结直肠癌患者效果是截然不同的。

正因为如此，2009年，fda修订了西妥昔单抗的使用标准：只用于无kras基因突变的癌症治疗。这是历史上第一个针对非药物靶点的基因检测来指导癌症用药的案例。

延伸阅读

参考文献：

k-rasmutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. n engl jmed 2008; 359:1757-1765

瑞戈非尼在美国被批准用于治疗结直肠癌（2012年），胃肠间质瘤（2013年）和肝癌（2017年）。

作为新一代多靶点抑制剂，它抑制的靶点功能非常广，能同时调节多个重要的肿瘤功能，包括新血管生成（靶点为vegfr，tie2等），肿瘤生长（靶点为kit，braf等），肿瘤微环境维持（靶点为pdgfr，fgfr等）。

和单靶点药物比起来，这类多靶点药物通常受益患者人群更广，比如这个药在结直肠癌，胃肠间质瘤和肝癌中都展现出了不错效果，但一般副作用也会更强，临床使用的时候需要留意。

晚期结直肠癌的治疗一直选择不多，除了化疗，就是抗血管生成药物（比如贝伐单抗），egfr野生型患者还可以选择对应的抗体药物（比如西妥昔单抗）。2013年《柳叶刀》报道了瑞戈非尼的3期临床试验结果，显示对标准疗法耐药的患者，接受瑞戈非尼后，延长了中位总生存期（6.4个月 vs 5个月）。这是少见的能延长耐药结直肠癌患者生存时间的药物。

2017年，瑞戈非尼在肝癌中也取得了好消息。索拉非尼是肝癌的一线用药，但患者一段时间后通常都会耐药，这个时候治疗就很难了。大家虽然一直在尝试各种药物，但从来没有在大规模临床试验中成功的。直到2017年，瑞戈非尼成了历史上第一个被证明能延长索拉非尼耐药患者生命的药物，也成了10多年来第一个获批的肝癌新药。它的3期临床试验也发表在《柳叶刀》上，中位生存期，瑞戈非尼组是10.6个月，而对照安慰剂组是7.8个月。

延伸阅读

参考文献

1：regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectalcancer (correct): an international, multicentre, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. lancet. 2013 jan 26;381(9863):303-12.

2：regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed onsorafenib treatment (resorce): a randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 trial. lancet. 2017 jan 7;389(10064):56-66.

奥曲肽是人工改造天然生长抑素的衍生物，其生理作用与天然生长抑素相似，包括抑制生长激素功能，抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌，减少内脏血流量，降低胃肠道运动，等等。胃肠胰分泌肿瘤会分泌出各种各样的激素，带来很多临床症状，使用奥曲肽，虽然并不直接杀死癌细胞，但能显著缓解分泌肿瘤带来的各种症状，有些时候也是可能救命的。

早在90年代，奥曲肽就开始应用于临床就已经出现，因此积累的大量的数据，这里仅仅举一些例子。

• 血管活性肠肽瘤，它会过量产生血管活性肠肽（vip），导致严重的腹泻。奥曲肽能缓解腹泻，从而提高患者的生活质量。

• 胰高糖素瘤，具有特征性的坏死游走性皮疹，多数患者使用奥曲肽后能得到显著改善。

• 胃泌素瘤，会产生慢性胃泌素，它会刺激胃酸分泌过多，从而引起反复发作的消化性溃疡。使用奥曲肽（经常与h2受体拮抗剂联合使用），能缓解一大半患者的胃酸分泌过多，改善临床症状。

• 生长激素释放因子腺瘤，一种罕见的能大量分泌生长激素释放因子的肿瘤。病人会出现肢端肥大症。使用奥曲肽能缓解症状，甚至让增大的垂体缩小。

那啥是奥曲肽微球呢？简单的说，它属于长效奥曲肽。奥曲肽与其他多肽药物一样，在体内半衰期非常短，按小时计，因此，要起效就必须一天注射三次。由于它需要长期用药，每天去医院打三针的话，患者依从性很差！

为了解决这个问题，诺华制药开发出了奥曲肽微球。微球属于创新剂型的一种，它能帮助延长药物半衰期，提高药物效果，增强药物靶向性，降低副作用等。奥曲肽微球也不例外，它极大提高了奥曲肽的半衰期，让给药周期，从一天3次，延长到了4周1次，也就是一个月只需要打一针，优势不言而喻！

奥曲肽微球因此成为了一个重磅药物，2016年全球销售额达到16亿美金，仅在中国就近亿元！但它一万块一支的价格，让中国老百姓承受起来压力巨大，如果能通过医保谈判大幅降价，对急需此类药物的患者将是巨大的福音。

《柳叶刀》2011年发表3期临床试验结果显示，作为二线治疗，阿昔替尼和索拉非尼相比，无进展生存时间更长（6.7个月对4.7个月）。对一线治疗用细胞因子疗法的患者效果尤其好，不过要注意控制副作用。

参考文献：comparative effectiveness of axitinibversus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (axis): a randomised phase 3trial. lancet. 2011 dec 3; 378(9807):1931-9.

这俩药无论作用机理，适应症或是临床效果都很像，因此就一起介绍了。

我们都知道，肿瘤细胞是生长很快的，这过程需要大量的养料，包括氧气，葡萄糖，蛋白质等等。养料哪里来呢？和身体其它器官一样，主要来自血液循环。因此，伴随着肿瘤生长，就必须不断有新的血管生成，才能把氧气，养料等必备资源源源不断地输送到肿瘤组织。舒尼替尼和培唑帕尼这样的抗血管生成靶向药，能抑制新血管生成，从而控制肿瘤生长。由于肾癌对新血管特别依赖，目前舒尼替尼和培唑帕尼主要战场就是肾癌治疗。

舒尼替尼优先上市。2007年发表在《新英格兰医学杂志》上的国际3期临床试验结果显示，舒尼替尼的中位无进展生存期是11个月，而当时的标准疗法干扰素只有5个月。目前，舒尼替尼是国内外指南一致推荐的晚期肾癌一线治疗用药。

培唑帕尼来得晚一点，但同样效果显著，数据同样发表在《新英格兰医学杂志》上。它完胜干扰素，生存期和舒尼替尼不相上下，同时还展示了一些特别的优势，比如疲乏、手足综合征和血小板减少等副作用更少。这让它可以连续口服给药，中间无需停药，因而让用药更加便捷，患者依从性更高。

延伸阅读

参考文献

1：sunitinib versusinterferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. n engl j med. 2007 jan11;356(2):115-24.

2：pazopanib versussunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. n engl j med 2013; 369:722-731

b细胞是身体里的警察，是抗体的来源。我们对抗很多疾病，尤其是细菌病毒感染，都离不开它。但是，如果b细胞或相关细胞开始不受控制地生长，也会引起癌症。

经过几十年的研究，科学家发现这样的癌细胞，无论生长还是转移都非常依赖一个叫btk（布鲁顿氏酪氨酸激酶）的蛋白。为了控制癌细胞，伊布替尼这样的btk靶向药应运而生。

在临床试验中，伊布替尼在多种b细胞癌症中都取得了良好效果。比如，用于慢性淋巴细胞白血病的时候，完爆了当时的标准疗法：化疗。新药组的患者98%都存活了超过两年，整体来看，它让患者疾病进展或死亡的概率下降了84%！

当初下面这个生存曲线图被展示的时候，众人都震惊了！

除了伊布替尼，目前还有其它的btk抑制剂正在开发，包括国内知名企业百济神州的zanubrutinib（代号bgb-3111），效果也非常好，有些指标甚至超过了伊布替尼。毫无疑问， btk抑制剂是过去几年血液癌症领域革命性的重大突破，给患者带来了全新希望。

参考文献：

ibrutinib as initial therapy for patientswith chronic lymphocytic leukemia. n engl j med 2015; 373:2425-2437

阿扎胞苷之所以能杀死癌细胞，是因为它和dna的重要成分“胞嘧啶”长得很像，属于胞嘧啶类似物。癌细胞高速生长的时候需要合成dna，而这个时候，阿扎胞苷能像间谍一样，冒充胞嘧啶直接插入新合成的dna中。但假的毕竟是假的，插入了阿扎胞苷的dna是无法正常工作的，这就会导致dna和rna的进一步合成受到抑制，细胞功能受损，最终引起细胞死亡。

支持阿扎胞苷效果的3期临床试验结果有好几个，比如2009年的《柳叶刀.肿瘤学》上，一个针对中危/高危骨髓增生异常综合症患者的大型试验中，维达莎历史上第一次显著延长了此类患者的中位总生存期！维达莎组是24.5个月，而传统疗法组（包括支持护理、低剂量阿糖胞苷或高剂量化疗）组的中位总生存期仅为15个月。在2年的时候，维达莎组有51%的患者还活着，但对照组只有26%。

所以，只要用对地方，化疗药是有效的，千万别听谣言，不分青红皂白就说化疗死得更快，甚至直接放弃治疗了！

参考文献:

efficacyof azacitidine compared with that of conventional care regimens in higher-riskmyelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase iii study lancetoncol 10: 223– 232,2009

多发性骨髓瘤是一种主要在老年人中出现，极易被误诊的血液癌症类型。伊沙佐米的出现，让多发性骨髓瘤的混合治疗方案（来那度胺 地塞米松 伊沙佐米）首次实现了全口服，不再需要常去医院输液了。这让用药方式简化很多，增加了患者依从性。

2016年，《新英格兰医学杂志》发表3期临床试验结果，显示伊沙佐米 来那度胺 地塞米松的组合疗法，疗效显著好于当时的标准疗法（来那度胺 地塞米松），比如客观缓解率更高（78% vs 72%），非常显著缓解比例更高（48% vs 39%），而且加入伊沙佐米没有增加显著副作用比例。

值得一提的是，在中国单独进行的试验显示加入伊沙佐米后，患者中位生存期达到25.8个月，标准疗法只有15.8个月。

延伸阅读

参考文献：oral ixazomib, lenalidomide, anddexamethasone for multiple myeloma. n engl j med 2016;374:1621-34.

作为二代bcr-abl靶向药物，属于大名鼎鼎的伊马替尼（格列卫）的升级版，没错，就是电影《我不是药神》里面的那个药。格列卫对携带bcr-abl融合突变的慢粒白血病整体效果很好，但有一些患者会因为基因出现新突变而耐药，还有一些患者对格列卫不耐受，因而还需要新药。

科学家根据格列卫的弱点进行了改进，从而生产出了尼洛替尼。在临床前试验中，它抑制靶点的能力比格列卫强10倍以上，而且33种导致格列卫的耐药新突变中，尼洛替尼对32种依然有效。

临床试验也证明了这一点，2006年发表的《新英格兰医学杂志》上，尼洛替尼确实成功帮助缓解了很多对格列卫耐药的患者。

因此，它2007年就被fda批准上市，是目前治疗对一线治疗（包括格列卫）已经耐药或不耐受的慢粒白血病患者的主要选择。

参考文献：

nilotinib in imatinib-resistant cml andphiladelphia chromosome-positive all. n engl j med. 2006, 354 (24): 2542–51.

培门冬酶是左旋门冬酰胺酶（l-asparaginase，l-asp）的升级版。左旋门冬酰胺酶来自大自然，它的抗癌效果已经被发现了60年，主要用于治疗儿童和成人急淋白血病，这类白血病在青少年和儿童中发病率较高，占15岁以下儿童白血病的 70%以上 。

其作用机理简单而言是“饿死癌细胞”。急淋白血病细胞快速生长中需要门冬酰胺来合成蛋白质，但它自己不能合成门冬酰胺，主要依赖从血浆中获取。而左旋门冬酰胺酶是细菌中提取的一种酶，专门降解门冬酰胺。因此，对患者使用左旋门冬酰胺酶，可以显著降低血浆中的门冬酰胺浓度，白血病细胞无法获得足够营养，因此就“饿死了”。

但天然的左旋门冬酰胺酶有一些不太理想地方。比如，由于它是来自大肠杆菌的一种蛋白，对身体而言是外来物，很可能引起过敏类免疫反应，带来副作用或失去疗效。同时它在血浆中半衰期短，不久就没了，因此需要多次反复给药，患者在医院时间长，不太方便。为了降低免疫原性，延长半衰期，药厂对左旋门冬酰胺酶做了化学修饰，因而产生了培门冬酶（peg-asp）。

最近有研究者整理汇总了历史上使用培门冬酶的几十个临床试验数据，结果也证明了它的有效性。整体而言，标危急淋白血病患者使用含培门冬酶的化疗组合，5年总生存率高达97.4%，高危患者也有85.5%。这些数据都优于使用天然左旋门冬酰胺酶的情况。

延伸阅读

参考文献：

systematic literature review evidence ofpegaspargase for treatment of acute lymphoblastic leukemia (all). blood 2016128:5155;

注：本文由菠萝撰写，经授权转发。