胃癌的i级致癌物：不惧怕，不回避，不轻心
撰文 | 王贝宁（北京大学临床医学专业八年制本科生）
责编 | 陈晓雪
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最近，我在消化内科病房实习的时候，遇见了一个68岁的老先生。老先生近10年来总是有上腹胀、反酸、烧心的感觉，一直没当回事，自己偶尔吃点胃药，并没有来看医生。直到3天前从晚饭后就一直感到恶心，夜里呕吐了十多次，第二天来医院看病。医生给他做了胃镜，胃镜下可以看见胃和十二指肠黏膜上有三处溃疡（图1），检测他的幽门螺杆菌还是阳性的。由于这一次病情比较严重，之前从来没住过院的他也只能收拾收拾东西和老伴来病房办手续了。
► 溃疡的胃黏膜（来源：wikipedia）
经过10多天的治疗，他的症状得到了明显的改善。他临出院前，我受老师的指示去病房叮嘱他，因为他有幽门螺杆菌感染，出院回家后还得按照我们的医嘱按时服用根治幽门螺杆菌药物，还要定期来医院复查胃镜和幽门螺杆菌试验。
在笑着点点头之后，爷爷也对我讲了讲他的疑惑和担心：“大夫，那是不是我感染了这个幽门螺杆菌，以后就会得胃癌？”我用了10分钟时间仔细地向他解释了幽门螺杆菌和胃溃疡、胃癌的关系，顺便安抚了他的紧张情绪，他和老伴听完顿时轻松了许多，笑着感谢了我一番。
走出病房的时候，我意识到许多非医学专业的朋友可能都会有相同或类似的疑惑，因此想借此机会和大家细细地聊一聊幽门螺杆菌及其衍生的出的其他相关话题。
幽门螺杆菌 胃癌的i级致癌物
谈起胃癌，我们一定都不陌生。胃癌是世界范围内最常见的癌症之一，但其发病率（incidence）因地理区域而不同，东亚、东欧和南美洲发病率最高（其中日本发病率最高达30/10万人）。
胃癌没有明确的直接致病原因，危险因素（risk factor）却有许多：如长期食用高盐、腌制食物，长期接触亚硝基化合物，吸烟，肥胖，幽门螺杆菌感染以及地域、遗传因素等，多方面因素综合起来，共同导致了癌症的发生。
1994年，在动物实验和大量流行病学研究证据的支持下，世界卫生组织国际癌症研究机构（international agency for research on cancer, iarc）宣布，幽门螺杆菌（helicobacter pylori，hp）是胃腺癌（gastric adenocarcinoma）的ⅰ类（肯定的）人类致癌物。
胃癌曾是全世界癌症死亡的首要原因，但近几十年来其全球发病率已迅速下降，幽门螺杆菌在胃癌发病中起病因作用这一结论以及针对幽门螺杆菌的治疗在其中功不可没。
虽然幽门螺杆菌感染是胃癌的主要病因，但胃癌的发生并不是“一蹴而就”的，从感染到癌变要经历长达几十年的漫长过程。幽门螺杆菌感染几乎无一例外会引起慢性胃炎，如果未进行治疗，胃黏膜会经历“慢性非萎缩性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌”这一演变。其机理可简单解释为：
·幽门螺杆菌感染导致了胃黏膜炎症，破坏了黏膜细胞（慢性非萎缩性胃炎）；
·炎症进一步发展，导致胃黏膜内分泌胃酸和黏液的腺体萎缩（慢性萎缩性胃炎）；
·细胞和组织破坏后，新的细胞开始分裂，有些地方的新生细胞甚至能够生长成为肠道上皮细胞的样子（肠上皮化生）；
·细胞新生过程中发生某些基因突变，导致其失去原有的正常形态（异型增生），异型增生目前也被认为是胃癌的癌前病变（precancerous lesion）;
·细胞进一步发生变化，拥有无限分裂能力，并侵袭到胃黏膜以下甚至其他器官，即形成胃癌（gastric carcinoma）。
因此，在胃黏膜发生上述一系列病变的早期有效根除幽门螺杆菌，可以缓解炎症反应，甚至使腺体萎缩和肠上皮化生退化，从而避免癌症的发生。然而，70-80%的慢性胃炎患者无任何症状，因此可能并不知道自己感染了幽门螺杆菌；半数以上的早期胃癌也无症状，或仅有一些不十分特异的上腹部不适、消化不良症状。因此，多数胃癌往往在晚期（有周围淋巴结甚至远处器官转移时），患者表现为明显腹痛、食欲减退、乏力和消瘦时才被发现和诊断。
不过我们也不必恐慌，因为尽管幽门螺杆菌与胃腺癌之间明确相关，感染的结局却因人而异，只有少数感染者最终发展为胃癌（估计发病率约为每年每10,000例感染者中有3例）；再如全球大约有32.5亿人感染了幽门螺杆菌，而每年的新发胃癌病例只有约为100万例。
如上文所述，胃癌的危险因素主要包括生活方式（吸烟，高盐、腌制食物，肥胖等）、幽门螺杆菌感染、遗传和地域因素。可能你的生活方式不够健康，感染幽门螺杆菌后也没有发现和及时治疗，又十分不幸地成为了这万里挑一之人，最后的结果也不一定就是最坏的那一种：得益于胃镜的普及和胃镜下手术技术的成熟，目前早期胃癌（early gastric cancer, egc, 指还局限在胃黏膜层和黏膜下层的胃癌）已经可以在胃镜下进行切除，大大提高了患者的远期生存率（图3）。
根治幽门螺杆菌 预防胃癌与异时性癌
不过，早期胃癌在胃镜下切除后仍存在后顾之忧：尽管切除了癌变组织，若其他部位的胃黏膜仍处于萎缩性胃炎和肠上皮化生阶段，再加上幽门螺杆菌感染没有得到清除，这些部位在未来仍然有可能发生癌变，我们称之为异时性胃癌（metachronous gastric cancer，指在胃镜下切除初发的早期胃癌后，1年以后另一部位再发的胃癌），每年的发生率约为3%。因此，如何减少异时型胃癌的发生率是胃镜手术之后需要考虑和解决的问题之一。
在刚刚过去的三月，《新英格兰医学杂志》（new england journal ofmedicine, nejm）刊登了韩国（韩国也是胃癌高发国家）一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验的结果（图5），研究者在胃镜下切除早期胃癌后，给予194名患者三种药物联合抗幽门螺杆菌治疗，此后进行一段时间的随访（中位随访时间为5.9年），发现患者异时性癌的发生率比服用安慰剂的202名患者降低了50%（p=0.03）。
此外他们还发现，相比服用安慰剂的患者，镜下切除早期胃癌后进行抗幽门螺杆菌治疗的患者胃小弯（图6）处黏膜萎缩和肠上皮化生的程度也有所改善（p<0.001）。还记得黏膜萎缩和肠上皮化生吗？它们是幽门螺杆菌感染胃黏膜后出现的早期病变。
► 胃的解剖结构、胃小弯（lesser curvature）（来源：gray’s anatomy）
他们的研究结果与之前一些非随机研究和meta分析的结果一致，并且随访时间较之更长，为东亚以及其他胃癌高发国家幽门螺杆菌的筛查-治疗（screen and treat）策略的实施提供了数据参考，证明幽门螺杆菌根治治疗不仅可以预防胃癌发生，对于异时性胃癌的预防也有一定作用。
幽门螺杆菌 筛查与治疗
幽门螺杆菌感染是人类最常见的慢性细菌感染，在人与人之间主要通过粪-口或口-口传播，进食污染的食物、饮用污染的水、与感染者共用餐具、咀嚼食物后喂养幼儿、接吻等都可能造成感染。除了肿瘤（胃癌和胃淋巴瘤），现已知这种微生物还可引起人群中更常见的慢性胃炎和大多数消化道溃疡（主要为胃和十二指肠溃疡）。
虽然感染幽门螺杆菌后只有很少一部分患者则最终会发生胃癌（见上文），但幽门螺杆菌在我国感染率较高（40-60%），再加上多数胃病没有症状或症状不典型，因此进行幽门螺杆菌筛查，并对已感染者进行治疗是十分必要的。
考虑到世界范围内幽门螺杆菌的感染率（约50%），对其进行广泛筛查和治疗的成本将会很高。因此，目前仍然没有足够的数据推荐在大范围内对无症状患者筛查幽门螺杆菌来预防胃癌。胃癌高发国家日本会推荐对50岁以上的人群进行胃癌筛查：如隔年做一次上消化道钡餐造影，或隔2-3年做一次胃镜。
在我国这种胃癌非高发国家，什么情况下需要做幽门螺杆菌筛查？
·如果你最近总感到饭前或饭后腹胀、腹痛，或有反酸、烧心、打嗝、食欲下降、恶心等消化不良症状；
·如果经常与你共同用餐的家人、朋友被查出感染了幽门螺杆菌；
·如果你有胃黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue, malt）淋巴瘤、目前有消化性溃疡（胃或十二指肠）或消化性溃疡既往史；
·如果你着实对自己是否感染幽门螺杆菌感到十分焦虑；
那么你可以去做幽门螺杆菌检查。
如果你目前没有任何症状，又没有上述情况，那么不推荐做幽门螺杆菌筛查。
如果你有胃癌高危因素：如胃癌家族史、胃腺瘤、恶性贫血、胃黏膜肠上皮化生、家族性腺瘤性息肉病和lynch综合征，建议定期进行胃癌筛查。
幽门螺杆菌的筛查分为“侵入性”和“非侵入性”两种。侵入性检查主要为通过胃镜进行的检查，如胃镜下夹取一小块胃黏膜组织进行检查（尿素酶试验、组织染色或幽门螺杆菌培养）。非侵入性检查则不会使用有创操作，较为简便易行，比如呼气试验（图7）、检测粪便内幽门螺杆菌抗原。一般对于医生认为不必做胃镜确认是否有胃溃疡等病变的患者，推荐使用非侵入性方法。
一旦检测出幽门螺杆菌感染，原则上需要进行幽门螺杆菌根除治疗。鉴于目前幽门螺杆菌对抗生素的耐药率（即抗生素对细菌没有疗效）较高，一般推荐四种药物联合使用（两种抗生素 一种抑制胃酸药物 一种铋制剂），感染者需要严格遵循医嘱，规律用药至足够疗程，然后复查呼气试验或胃镜，以确定幽门螺杆菌已经被清除，而由幽门螺杆菌感染导致的胃溃疡等病变也已痊愈。
幽门螺杆菌 防患于未然
大家应该都迫切地想要知道：幽门螺杆菌感染率如此高，我要如何预防被感染？
幽门螺杆菌的传播途径提醒我们：
·选择卫生条件较好的餐厅就餐，并尽量减少外出就餐次数；
·如果家人、朋友已被查出幽门螺杆菌感染，建议在与之共同进餐时为感染者单独准备一份碗筷，且建议使用共用筷子，用餐后注意碗筷清洁消毒；
·平时注意个人卫生，饭前便后洗手；
·家人、朋友感染幽门螺杆菌时，建议其及时进行治疗。
我还年轻，应该如何预防胃癌？
胃癌的发病是多因素综合作用的结果。先天遗传因素我们已无法改变，要预防胃癌，除了及时根治幽门螺杆菌感染，减少其他后天危险因素同样重要，下面列举的均为经调查、研究证实与胃癌发病明确相关的有害或保护因素：
·减少或避免使用高盐和腌制食物（如咸菜、腌肉等）；
·减少接触亚硝基化合物（如油炸、烘烤、熏制制品，加工肉类等）；
·多吃新鲜蔬菜、水果；
·避免体重超重（bmi≥25kg/m2）或肥胖（bmi≥30kg/m2）；
·戒烟；
·养成规律的饮食、运动和作息习惯，保持心情愉悦。
“上医治未病”是在医学界广为流传的一句老话。每位医生都希望看到在疾病还未发生或将要发生之时就将其扼杀在摇篮里，而非等到患者发展为疾病终末阶段，只能采取姑息治疗之时。
作为一名医学生，在临床实习过程中我已深刻体会到医生和患者之间信息的不对等，也目睹了许多因患者缺乏医学知识而延误病情的案例，因此我十分希望将自己所学到的医学知识以浅显易懂的方式传播给社会大众，并且也期待着非医学专业的你们将自己所了解的信息介绍给身边更多的人。
比如下一次，身边有人向你抱怨自己或家人感染了幽门螺杆菌时，你即可以用下面四句话答其所惑、除其所虑：
·感染幽门螺杆菌并不可怕，只有少数感染者最终会发展为胃癌；
·怀疑感染幽门螺杆菌需要进行筛查，证实感染后需要及时治疗及复查；
·根除幽门螺杆菌可以治疗慢性胃炎、消化性溃疡，预防胃癌以及异时性胃癌发生；
·胃癌是多病因疾病，预防胃癌，重在不“作”。
如果他们还不信你，就让他们来医院找医生吧！
参考文献：
1. 王辰，王建安. 内科学(第8版). 北京：人民卫生出版社. 2015:457-478
2. il ju choi et al. helicobacterpylori therapy for the prevention of metachronous gastric cancer. n engl jmed. 2018, 378;12
3. peter malfertheiner. helicobacterpylori treatment for gastric cancer prevention. n engl j med. 2018, 378;12
4. uptodate: https://www.uptodate.com
5. globocan 2012: http://globocan.iarc.fr/pages/map.aspx
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