诺奖得主自述：基因编辑巨浪涌来，情绪跌宕起伏——恐惧、希望、惊叹-凯发游戏

2020年诺奖得主詹妮佛·杜德娜（jennifer doudna），图片来自nih

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2020年诺奖周刚刚过去，杜德娜和卡彭蒂耶毫无争议地获得了今年的化学奖。自crispr基因编辑技术诞生后，它就成为全球生物学家关注的焦点，围绕着它带来的伦理问题的讨论也一直没有中断，2018年年底的基因编辑婴儿风波，全球科学家大惊失色之后，立即着手制定准则加以约束。而面对未来，我们相信基因编辑技术带给我们更多的是惊喜，它能改良作物品种，能在临床上根治顽疾。这一切无不印证了杜德娜于2015年回忆的那样，基因编辑技术“激起的情绪跌宕——恐惧、希望、惊叹——却无比真实。”

2015年的7月，当时正是我这辈子至今最兴奋难当的一段日子，我开始经常做这样的梦。回头来看，梦境的深层含义不难理解。当然，海滩是想象出来的；但是波浪，以及它们激起的情绪跌宕—恐惧、希望、惊叹—却无比真实。

我叫詹妮佛·杜德娜（jennifer doudna），是一位生物化学家，职业生涯的大部分时间都是在实验室度过的。我研究的课题，除了本领域的专家，外人知之甚少。不过，在过去五六年里，我进入了生命科学里一个划时代的研究领域，它的进展之快超乎想象，研究成果也迅速从学界转化到社会。我和同行惊叹于它的巨大力量，这丝毫不亚于我梦中的海啸。不过，这一次的巨浪，我也曾为它推波助澜。

几年来，我参与筹建过几个生物公司。到了2015年夏天，它们的成长速度远远超出了我的想象。但是，这个领域的影响力远不止于此，因为受影响的不仅仅是生命科学，更是地球上的所有生命。

2020诺贝尔化学奖两位得主，图片来自nobelprize.org

数千年来，人类一直在不断地改造自然界，但是从来没达到今天这么剧烈的程度。工业化导致的气候变化正在威胁全球的生态系统，再加上其他的人类活动—它们共同导致了物种的加速灭绝，地球的生物多样性锐减。种种变化促使地质学家提议，把这个时代叫作“人类世”。

与此同时，生物世界也在经历着由人类引起的深刻变革。数百万年来，生命遵循着演化的原理而演变：生物随机产生一系列的遗传突变，其中一些为生存、繁殖和竞争赋予了优势。事实上，直到最近，我们人类也一直被演化塑造。自从一万多年前农业出现，人类就开始通过选育动植物撼动演化的进程；但是演化需要的原材料，即，一切遗传变异背后的dna（脱氧核糖核酸）随机突变，仍是自发产生的，人类的意志尚且干涉不到它们。因此，人类改造自然的能力是有限的。

今天，情况已大为不同，科学家已经完全掌握了控制遗传突变的能力。科学家可以使用强大的生物技术来修饰活细胞里的dna，甚至改造这个星球上所有物种的遗传密码。在诸多基因编辑的工具中，最新，也可能是最有效的，当属crispr-cas9（简称为crispr）。

有了crispr，生物体的基因组（生物体的全部dna内容）就变得像文本一样可以被编辑。

只要科学家知道了某个性状的基因，我们就可以利用crispr在它的基因组中插入、编辑或删除该基因。这比目前其他任何基因操作（gene-manipulation）技术都更简单有效。几乎一夜之间，我们发现自己站在了一个新时代的起点：在基因工程的领域，只有想不到，没有做不到。

目前，科学家已经在动物身上使用了这种新型基因编辑工具，并且取得了许多进展。比如，科学家利用crispr制造出了一种“基因增强版”的小猎犬，它肌肉发达，像是犬类里的施瓦辛格，而科学家改变的只是参与控制肌肉形成的基因的一个碱基对。在另一个例子里，通过抑制猪的身体里对生长激素起反应的基因，研究人员制造出了迷你猪，它大小接近家猫，可以作为宠物出售。科学家也在陕北山羊身上进行了类似的实验，使用crispr编辑了它的基因组，同时提高了肌肉含量（这意味着更多的肉）与含毛量（这意味着更多的山羊绒）。通过crispr，遗传学家已经把亚洲象改造得越来越像猛犸象，或许有朝一日会复原这种已经灭绝的动物。

与此同时，在植物界，crispr也已经被广泛用于改造农作物的基因组。这为农业革命铺好了道路，将进一步显著提高人们的饮食质量，确保世界粮食安全。通过基因编辑，科学家已经制造出了抗病水稻、晚熟番茄、脂肪酸水平更健康的大豆，以及含有更少神经毒素的土豆。在实现这些目标的时候，食品学家并没有依赖杂交技术，而只是稍微调整了植物基因组的少数几个碱基对。

基因编辑在动物和植物界中的应用固然激动人心，但它最大的潜力，以及它最大的风险，是在人身上的应用。

矛盾的是，它对人类健康的帮助可能也离不开在哺乳动物或者昆虫上的应用。最近，研究人员已经利用crispr来改造猪的dna，使它们更适于对人类进行器官移植，这意味着，有朝一日，动物可以为人类源源不断地提供移植器官。crispr也已经被用来改造一种蚊子，越来越多的野生蚊子将无法生育，科学家希望这可以彻底清除蚊媒疾病，比如疟疾和塞卡，甚至清除所有可能传播疾病的蚊子。

不过，单就治疗疾病而言，crispr为直接在人类患者身上编辑、修复突变基因提供了可能。目前，我们只是看到了其潜力的冰山一角，但是过去几年的发展已经足够让我们激动不已。在实验室培养的人类细胞里，这种新的基因编辑技术已经纠正了许多遗传病，包括囊状纤维化、镰状细胞病、某些形式的眼盲、重症复合免疫缺陷等。利用crispr，科学家可以从人类dna的32亿个碱基对中发现，继而更正单个基因突变—这已经很令人惊叹了，但是它还可以完成更复杂的修饰。研究人员已经纠正了杜兴氏肌肉萎缩症患者身上的突变基因，从而治愈了疾病。在一个血友病的案例中，研究人员利用crispr对患者身上发生颠倒的50多万个dna碱基对进行了精确调整。crispr也可以用于治疗艾滋，比如，从患者受感染的细胞中切除病毒的dna，或者编辑患者的dna，避免更多细胞受到感染。

基因编辑在临床应用上的可能远不止于此。由于crispr允许我们精准、直接地进行基因编辑，每一种遗传病—只要我们知道它的突变基因—理论上都可以得到治疗。事实上，医生已经开始使用改造的免疫细胞治疗癌症，这些免疫细胞携带着增强版的基因，可以更好地消灭癌细胞。虽然crispr离大规模临床应用还有一段路要走，但它的潜力毋庸置疑：基因编辑有望提供新的治疗方案，甚至挽救生命。

crispr技术的影响不止于此，除了治疗疾病，它也可以预防疾病。它简单有效，甚至可以用来修饰人类的生殖细胞系（germline），从而影响后代的遗传信息。不必怀疑，这项技术有朝一日会被用于改造人类的基因组，长久地改变人类的遗传物质，虽然我们目前还不知道这一天何时到来。[1]

假定在人类中进行基因编辑是安全有效的，那么，在生命早期（最好是在有害基因的恶果出现之前）纠正致病的突变基因，不仅合乎逻辑，而且势在必行。但是，一旦我们有机会把胚胎中的“致病”基因改造成“正常”基因，我们同样有机会把“正常版”基因改造成“增强版”基因。如果我们可以降低孩子日后患上心脏病、阿尔茨海默病、糖尿病或者癌症的风险，我们就应当对胚胎进行基因编辑吗？进一步的问题是，我们要不要为这些孩子赋予某些有益的特征，比如更大的力气、更优越的认知能力，或者改变他们的身体特征（比如眼睛或头发的颜色）？人类有追求完美的天性，一旦我们走上了这条路，路的尽头是我们希望看到的结果吗？

在现代人类出现的10万多年来，我们的基因组一直被两种力量塑造着：随机突变和自然选择。现在，我们第一次有能力编辑自己以及我们后代的dna—本质上，我们可以决定人类这个物种的演化方向。在地球的生命史上，这还是首次出现，我们还不知道该如何理解这个事实。但我们不得不开始思考一个不可思议但至关重要的问题：鉴于人类在诸多重大议题上争执不休、固执己见，我们会把这种强大的力量用在哪里？

在2012年之前，我还从未思考过控制演化方向的问题—那个时候，我和同事刚刚发表了我们的研究成果，它为crispr基因编辑技术奠定了基础。毕竟，这些工作一开始都是受着好奇心的驱使，我们感兴趣的是一个看似完全不相关的主题：细菌是如何对抗病毒感染的。然而，在我们研究细菌的一种免疫系统（称为crispr-cas）的过程中，我们发现了一种了不起的分子机器，它能够以极高的精确度把病毒的dna切开。很快我们就知道了，这套分子工具同样可以切割其他细胞（包括人类细胞）里的dna。随着这项技术被广泛采用，并迅速改进，我不得不开始思考我们工作的长远影响。

很快，科学家就把crispr用到了灵长类动物身上，并制造出了第一只进行过基因编辑的猴子。这时，我开始自问，这离应用于人类还有多远？作为一位生物化学家，我从来没有在模式动物、人体细胞，或者患者身上做过实验，我最习惯的实验平台是细菌培养皿和试管。但是，此时此刻，我却眼睁睁看着自己参与开创的一项技术可能会彻底改变我们这个物种以及我们生活的世界。它是否会不经意间扩大社会不公或先天的“基因不平等”，或是引发新的“优生学”运动？我们要面对什么后果？需要做哪些准备？

一开始，我认为要把这些讨论留给受过专业生物伦理学训练的人，自己继续投身于火热的生物化学研究。但与此同时，作为这个领域的开拓者之一，我感到有责任参与讨论这个话题：这些技术可能如何被使用，应当如何被使用。尤其是，我希望更多的人参与这个讨论，不仅仅是科研人员和生物伦理学者，也包括其他利益相关群体，包括社会科学家、决策者、宗教领袖、管理人员，以及普罗大众。鉴于这项科技进展会影响到全人类，我们有必要让社会各界人士都参与进来。更重要的是，我感到了开始这种对话的紧迫性，如果等这些技术已经开始应用了再试图加以约束，恐怕为时已晚。

于是，在2015年，我一边操心着自己在伯克利的实验室的运转，一边在世界各地的学术会议上展示我的研究工作，一边也开始花越来越多的时间思考这个（对我来说）崭新的课题。我回答了十几位记者的提问，话题涉及“设计婴儿”、“基因增强版”人类、使用改造猪为人类生产移植器官。就crispr的议题，我跟加州州长、白宫科学技术政策办公室、中央情报局交流过，也回应过美国国会的问询。我组织了第一个关于基因编辑技术，特别是关于crispr伦理问题的会议，因为这些技术影响到再生生物学、人类遗传学、农业、环境保护与健康。也是借助这次会议，我又帮助筹备了一个涉及面更广的关于人类基因编辑的国际峰会，邀请到了来自美国、英国、中国及其他来自世界各地的科学家，和其他社会公众。

在这些对话中，有一个主题反复出现，那就是：我们该如何使用这项新发现的技术。我们目前还没有找到答案，但是，我们正一点点地接近它。

基因编辑迫使我们直面这个棘手的问题：改造人类遗传物质的界限何在？有人认为，一切形式的遗传改造都是邪恶的，违背了神圣的自然规律，伤害了生命的尊严；另一些人认为，基因组只是“软件”—我们当然可以修改、清理、更新、升级它们，他们更进一步争辩道，让人类受制于有缺陷的遗传信息不仅有违理性，也有悖道德。基于这些考虑，我们倡议禁止在人类胚胎中进行基因编辑，而其他人则提议科学家放下顾虑，勇往直前。

我自己关于这个主题的思考也在不断演变，但是在2015年1月，在关于人类生殖细胞系基因编辑的会议上，我听到了一句令人印象深刻的评论。17位与会人员，包括本书的共同作者塞缪尔·斯坦伯格（samuel sternberg），坐在加州纳帕山谷的一个会议桌旁，激烈地辩论我们是否应当允许研究人员编辑生殖细胞系。突然有人插了一句话，他平静地说：“终有一天，我们会认为，不对生殖细胞系进行基因编辑来缓解人类的痛苦，才是不道德的。”这个评论彻底扭转了谈话的方向。现在，当我再遇到那些家有遗传病患儿的父母时，我总会想到这句话。

与此同时，crispr研究仍在不断推进。到了2015年夏天，中国的科学家发表了他们的实验结果：他们把crispr注射进了人类胚胎。当然，他们使用的是被遗弃的、已经没有生命体征的胚胎，不过，这依然是一个里程碑式的研究—这是人类历史上首次尝试对人类的生殖细胞进行精确编辑。

对于上述动态，我们有理由感到警惕。不过，我们也不能忽视了基因编辑给我们—特别是对遗传病患者——提供的无比珍贵的医疗机遇。试想，假如有人知道了他/她携带着一份突变版本的htt基因（这意味着他/她肯定会患上早发性失智症），如果他/她能够提前获得基于crispr的治疗，在症状发作之前就剔除突变的dna，这会免去多少痛苦—而这种治疗手段在以前是无法想象的。因此，虽然我们还在辩论是否应当对生殖细胞进行基因编辑，但我们也很小心地避免让公众对crispr产生敌意，甚至反对基因编辑技术的临床应用。

对于基因编辑的前景，我感到欢欣鼓舞。无论在实验室还是创业公司，crispr研究都进展迅速，后者更是得益于投资人和风险投资公司投入的巨额赞助。为了促进该领域发展，学术研究人员与非营利组织也在向世界各地的科学家提供廉价的crispr配套工具，以免他们受到技术条件的限制。

但是，科学进步不仅需要研究、投资和创新，公众参与也是关键。目前，crispr革命主要发生在实验室和生物创业公司里。通过本书的出版（编者注：杜德娜著作的中文版《破天机：基因编辑的惊人力量》），以及其他同仁的努力，我们希望这些信息能更加透明地传播给普罗大众。

注释：

[1]. 2018年11月27日，中国科学家贺建奎宣布他应用crispr创造的世界首例可对艾滋病免疫的基因编辑胚胎（一对双胞胎女婴）已健康诞生。可以说，这一天已经来了。—译者注